Выберите язык:
RU EN
Наши телефоны:
(3822) 52-75-22
mednord-t

Технология НПТЭГ в мониторинге противотромботической терапии

В.В. Удут1,3, И.И. Тютрин2, М.А. Соловьев1, Л.Ю. Котловская1, Е.В. Бородулина1, М.Ю. Котловский1,Н.И. Гуляев4

  1. Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, 634050, г. Томск, пер. Кооперативный 5;
  2. ООО «Меднорд-техника», 634029, г. Томск, ул. Белинского 38;
  3. Национальный исследовательский Томский политехнический университет,634050, г. Томск, пр. Ленина 30.
  4. Военно-медицинская академии им. С. М. Кирова МО РФ, 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6

В статье представлена информация о глобальной технологии оценки гемостатического потенциала цельной крови в процессе коагуляции – низкочастотной пьезотромбоэластографии (НПТЭГ) – позволяющей проводить интегративную оценку его характеристик. На примере оценки эффектов антиагрегантов (ингибитора ЦОГ-1 – ацетилсалициловой кислоты, блокатора АДФ-рецепторов тромбоцитов — клопидогрела) и антикоагулянтов (нефракционированного гепарина – гепарината натрия, низкомолекулярного гепарина — эноксапарина) демонстрируются возможности оперативной и персонифицированной оценки их фармакодинамики. Получены новые данные о специфических и плейотропных эффектах противотромботических лекарственных средств. Специфическим ответом гемостатического потенциала в ответ на прием антиагрегантов является снижение агрегационной активности форменных элементов крови, проявляющееся повышением суспензионной стабильности крови и снижением интенсивности контактной коагуляции. Плейотропные эффекты антиагрегантных препаратов проявляются тенденцией к изменению гемостатического потенциала в сторону структурной и хронометрической гипокоагуляции. По результатам оценки фармакодинамики антикоагулянтов было выявлено время их максимального действия на гемостатический потенциал, а также длительность антикоагулянтного эффекта. Специфическим ответом гемостатического потенциала после введения  антикоагулянтов является развитие структурной и хронометрической гипокоагуляции, реализующейся за счет снижения протеолитического этапа фибриногенеза и активности процессов латеральной сборки фибрина.

Ключевые слова: низкочастотная пьезотромбоэластография, гемостатический потенциал, противотромботическая терапия, персонификация.

Введение.

Общепринятые методы исследования гемостаза, на основании которых назначается и корректируется противотромбическая терапия, по-прежнему выполняют свою функцию, однако их результат, специфичный в отношении отдельных звеньев гемостаза, не дает целостной характеристики системы регуляции агрегатного состояния цельной крови (РАСК) [1]. В рамках относительно нового тренда «Point-of-care test», все больше внимания уделяется «глобальным» тестам  оперативной/интегративной оценки плазменного и клеточного компонентов цельной крови, участвующих в реализации фибриногенеза (от инициации/амплификации до формирования поперечно-сшитого фибрина и его возможного лизиса) [3,9,10,11].

Попытка оценить гемостатический потенциал (ГП) – интегративную составляющую процесса гемокоагуляции, обеспечивающую необходимую текучесть крови и останавливающую ее экстравазацию при нарушении проницаемости и повреждении сосудистой стенки, была проведена в 80-х годах с использованием «глобального» теста тромбоэластографии (ТЭГ) [1]. Однако информативность ТЭГ оказалась высока лишь в отношении заключительных этапов фибриногенеза – латеральной сборки фибрина, образования поперечно-сшитого фибрина (ПСФ), стабилизации сгустка  и его лизиса[7,11].

Низкочастотная пьезотромбоэластография (НПТЭГ)может позиционироваться как метод выбора при оценке всех этапов фибриногенеза [6,9,13,14].   НПТЭГ – стандартизированный тест с единой чувствительностью шкалы всех приборов, оцененной фирмой-изготовителем  по вязкости H2O(const) и глицерину 95% (const) при температуре 37оС. Технология позволяет графически отображать изменение во времени вязкостных характеристик пробы цельной крови, определяющихся интенсивностью наработки фибрина и процессом его полимеризации – биохимическими превращениями фибриногена – финального продукта процесса свертывания.

Основа метода НПТЭГ – анализ изменений вязкоупругих свойств исследуемого образца крови, происходящих в процессе гемокоагуляции – переход крови от жидкого состояния в твердо-эластичное. Динамика исследуемого процесса определяется изменениями агрегатного состояния исследуемого образца и регистрируется в виде интегрированной кривой, каждая точка которой (Аi) определяется состоянием системы в определенный момент (Ti) [9, 12].

Изменения сопротивления исследуемого образца регистрируются иглой-резонатором, закрепленной на пьезоэлектрическом датчике (ПЭД) – главном измерительном элементе комплекса. ПЭД  выполняет две функции: преобразование входного напряжения низкочастотного гармонического сигнала в механические колебания, которые передаются на иглу-резонатор, и  преобразование механических колебаний в напряжение выходного сигнала, который, проходя через операционный усилитель, передается на ПК, где автоматически обрабатывается с использованием информационно-компьютерной системы «ИКС ГЕМО-3» [9].

Целью работы явилась демонстрация возможности мониторинга гемостатического потенциала цельной крови для персонифицированной оценки эффективности средств противотромботической терапии.

Методы исследования.

Определение параметров кинетики генерации фибрина и вывод их на дисплей ПК проводятся  в режиме реального времени. Изменения агрегатного состояния крови, возникающие в результате трансформации вязко-упругой жидкости (пре-геля) в вязко-упругое тело (пост-гель), регистрируются в виде интегрированной кривой, выводимой на дисплей ПК (Рис. 1).

Рис.1 Регистрируемые и расчетные параметры используемые в низкочастотной пьезотромбоэластографии: ИКК – интенсивность контактной коагуляции, КТА – константа тромбиновой активности, ИКД – интенсивность коагуляционного драйва, ИПС – интенсивность полимеризации сгустка, ИТС – интенсивность тотального свертывания, ИРЛС – интенсивность ретракции и лизиса сгустка, КСПА – коэффициент суммарной противосвертывающей активности.

К регистрируемым показателям НПТЭГ относятся: А- начальное значение амплитудыв момент времени t0.;t1- период реакции (время в мин от начала исследования до достижения минимальной амплитуды НПТЭГ – А1); A1- maxснижение амплитуды за время – «t1» (период реакции); t2- время достижения амплитуды A2НПТЭГ в мин; A2- увеличение амплитуды НПТЭГ на 100 о.е.; t3- время свёртывания крови (ВСК) – точка желирования(ТЖ) в мин, определяется автоматически при изменении tg(тангенса) угла наклона кривой на 60% относительно оси абсцисс; A3- величина амплитуды НПТЭГ в ТЖ в относительных единицах; A4- значение амплитуды НПТЭГ через 10 мин после достижения ТЖ в относительных единицах; A5- максимальная амплитуда НПТЭГ, время формирования фибрин-тромбоцитарной структуры сгустка; t5- время достижения максимальной амплитуды НПТЭГ (А5); A6- значение амплитуды НПТЭГ через 10 мин после достижения максимальной амплитуды (о. е.).

Расчетные показатели НПТЭГ:

  • ИКК – Интенсивность контактной коагуляции.Определяется как частное от деления разницы амплитуд (А1– А0) на период реакции «t1». Данный показатель отражает преимущественно агрегационную активность форменных элементов крови, Iи IIфазы коагуляции, или её суспензионную стабильность (ССК);
  • ИКД - Интенсивность коагуляционного драйва. Определяется как частное от деления разницы амплитуд (А3– А1) на время свертывания крови (t3). Данный показатель характеризует преимущественно протеолитический этап III-ей фазы гемокоагуляции. А часть кривой НПТЭГ вблизи ТЖ (изменении tgугла кривой на ~ 60%) отражает начало процесса полимеризации, который в ТЖ (ВСК) приводит к образованию фибринового геля – основного структурного каркаса гемостатического сгустка;
  • КТА - Константа тромбиновой активности. Определяется как частное от деления амплитуды НПТЭГ A2= (100 const) на время (t2-t1).Использование при анализе НПТЭГ данного показателя обусловлено необходимостью определения универсального критерия оценки интенсивности протеолитического этапа фибринообразования;
  • ИПС - Интенсивность полимеризации сгустка. Определяется как частное от деления разницы амплитуд НПТЭГ (A4– A3) на постоянную временную = 10 минДанный показатель в основном характеризует полимеризационный этап III-ей фазы гемокоагуляции. В связи с тем, что процесс изменения вязкоупругих свойств сгустка при полимеризации фибрина и образовании поперечных межмолекулярных (ковалентных) связей достаточно длителен, а момент перехода в стабилизационный этап весьма условен, для унификации анализа НПТЭГ применим постоянный временной интервал равный 10 мин от момента регистрации точки желирования (ВСК). Это позволяет оценивать и сравнивать начальный этап полимеризации сгустка – формирование вязкоупругого геля (пост-геля);
  • МА - Максимальная амплитуда кривой характеризует максимальную плотность сгустка.Определяется как разница величин (А51) в о.е., показатель отражающий активность тромбоцитов и количественную/качественную характеристику поперечно-сшитого фибрина (ПСФ);
  • ИТС - Интенсивность тотального свертывания. Определяется как частное от деления МА на t5. Показатель позволяющий оценить интенсивность всех этапов фибриногенеза: от инициации до формирования ПСФ;
  • ИРЛС - Интенсивность ретракции и лизиса сгустка. Определяется в процентах, на которые уменьшается амплитуда регистрируемой кривой в течение 10 мин после достижения МА: (A5– A6)/A5*100%.Этотпоказатель в интегративе характеризует совокупность действия плазмина, лейкоцитарных протеаз (гранулоцитарной эластазы, катепсина G, моноцитарного катепсина Д, комплемента), эритроцитарных киназ, находящихся в данном объеме крови (0,5мл);
  • КСПА - Коэффициент суммарной противосвертывающей активности – определяется в о.е. как частное от деления ИКД на ИПС.Эта активность крови является ключевым звеном регуляции процесса свёртывания и обусловлена функционированием нескольких групп ингибиторов: дезагрегантов (NO2;PGI2; ц-АМФ/цГМФ), специфических (серпины) и неспецифических ингибиторов сериновых протеаз (α2-макроглобулин), ингибиторов активных комплексов факторов свертывания (TFPI), ингибиторов коферментов (протеины Cи S, тромбомодулин) и продуктов деградации фибрина. Данный показатель предложен в связи с тем, что пиковые значения функционирования противосвертывающей системы проявляются преимущественно в Iи IIфазах свёртывания, а также на этапе протеолиза IIIфазы до начала процесса активной полимеризации сгустка (ТЖ).

       Анализ НПТЭГ при гипо- и гиперкоагуляционном сдвиге состояния системы РАСК основан на сопоставлении регистрируемой НПТЭГ с референтными показателями нормокоагуляционного состояния (рис.2). В оценке эффектов лекарственных средств (ЛС) противотромботической направленности сопоставляются результаты исходных графиков НПТЭГ и графиков НПТЭГ после приема изучаемого ЛС [8].

Исследование проведено с участием здоровых добровольцев в соответствии с требованиями Хельсинской декларации. В исследовании приняли участие 44 здоровых добровольца (женщин 20, мужчин 24, возраст от 20 до 35 лет). После подписания информированного согласия, в целях стандартизации преаналитического этапа, производился забор венозной крови трехкомпонентным силиконированым шприцем в объеме 1.0 мл, без наложения жгута. Интервал между забором крови и помещением ее в разовую кювету не превышал 20 с. Пластиковая кювета, находящаяся в термостате АРП-01М (Меднорд, Россия), заполнялась до измерительной риски (~0,45 мл.), после чего начиналось исследование.

Для демонстрации возможности мониторинга эффективности противотромботической терапии методом НПТЭГ было проведено исследование с использованием антиагрегантов (ингибитор ЦОГ-1 тромбоцитов – АСК + гидроксид магния и блокатор  АДФ-рецепторов — клопидогрел) и антикоагулянтов (представители семейства гепаринов – гепаринат натрия — нефракционированный гепарин и эноксапарин — низкомолекулярный гепарин). Для ингибирования ЦОГ-1 тромбоцитов применяли кардиомагнил перорально в дозировке 75 мг по АСК – 10 добровольцев и в дозировке 150 мг по АСК – 1 доброволец. Для ингибирования АДФ-рецепторов тромбоцитов применяли клопидогрел перорально в дозировке 150 мг – 11 добровольцев. В группу с применением гепарината натрия в дозировке 5000 EDподкожно вошли 11 добровольцев. В группу с применением эноксапарина в дозировке 40 мг подкожно вошло 11 добровольцев.

С учетом того, что исследование носит демонстрационный характер, статистической обработки представленной информации не проводилось.

Результаты и их обсуждение.

Для демонстрации эффекта антиагреганта на рис. 3 представлены: исходная НПТЭГ и НПТЭГ, зарегистрированная через 2 ч после приема 150 мг АСК. Однократный прием АСК вызывает выраженные изменения в параметрах начального этапа кривой НПТЭГ, характеризующиеся повышением ССК (для наглядности см. масштабированную в программе «ИКС ГЕМО-3» начальную часть НПТЭГ – правая часть рис.3): увеличение t1с 0,85 до 1,9 мин. и снижение ИКК с 29 до 13 о.е.), что демонстрирует специфический эффект используемого лекарственного средства. При этом регистрируется тренд ГП к структурной и хронометрической гипокоагуляции (прирост ВСК с 7,5 мин, до 8,4 мин.; снижение А3, А4и МА с 476 о.е. до 445, с 640 о.е. до 602 о.е. и с 640 о.е. до 576 о.е. соответственно).

 На рис.4 приведены данные, полученные у 10 здоровых добровольцев, через 2 ч от момента приема 75 мг кардиомагнила (АСК + гидроксид магния) перорально. Представленные  графики НПТЭГ наглядно демонстрируют прирост значений  tс диапазона 0,40 – 1,25 мин (левая часть рис.4) до диапазона 1,75 – 3,80 мин (правая часть рис.4), что характеризует увеличение суспензионной стабильности цельной крови в ответ на прием ЛС. Подтверждением влияния АСК на коагуляционную активность являются зарегистрированные изменения ВСК (t3) диапазон определения которого исходно у 8 волонтеров представлен 4,79-6,5 минутами (левая часть рис. 4). Однократный прием АСК приводит к увеличению t3до диапазона от 6,7 мин и до 10,0 минут этот показатель определяется в анализируемой пробе лишь у 4 волонтеров. При этом прослеживается прямая зависимость выраженности прироста tот увеличения t1 в ответ на прием антиагреганта. Исходно эта зависимость для данной выборки не выявлена.

На рис. 5 представлены графики НПТЭГ исходно и через 12чпосле приема здоровым добровольцем внутрь 150 мг клопидогрела. Ответом на разовый прием антиагреганта, как и при использовании кардиомагнила в двух дозах, явились выраженные изменения в характеристиках начального этапа НПТЭГ. Однако, как видно на представленных графиках, прием клопидогрела сопровождается изменениями ГП на всех этапах фибриногенеза. В отношении регистрации специфического эффекта лекарственного средства имеет место повышение ССК (прирост t1с 0,6 до 2,4 мин) и снижение ИКК с 36 до 19 о.е., демонстрирующие уменьшение агрегационной активности форменных элементов крови (ФЭК) и тромбоцитов в частности.

Также формируется выраженная структурная и хронометрическая гипокоагуляция, характеризующаяся ослаблением интенсивности протеолитического этапа фибриногенеза (снижение КТА с 67 до 38 о.е. и ИКД с 62 до 36 о.е.) обуславливающей  сдвиг ТЖ «вправо» (увеличение t3с 5 до 8 мин). Также имеет место снижение активности процесса латеральной сборки фибрина (снижение ИПС с 21 до 18 о.е.), замедляя стабилизацию ПСФ.

На рис.6 представлены изменения, происходящие на начальных этапах гемокоагуляции у 10 здоровых добровольцев (левая часть – исходные данные, правая — через 12 часа после перорального    приема 150 мг клопидогрела  - нагрузочная доза). Как и в ответ на прием АСК, прием клопидогрела вызывает прирост t1 с диапазона 0,25 – 1,20 мин исходно (левая часть рис.6) до диапазона 1,5 – 4,0 мин (правая часть рис.6). В ответ на нагрузочную дозу клопидогрела наблюдаются более значимые изменения времени свертывания крови (t3). Так, если исходные значения t3 определяются в диапазоне от 5,0 до 8,0 мин у 8 добровольцев (левая часть рис.6), то, после приема лекарственного средства t3 начинает определяться лишь с 6,75 мин и, по достижению 10,0 мин (искусственное ограничение демонстрационного графика), регистрируется лишь у двух волонтеров (правая часть рис.6).

Учитывая, что прямое действие АСК и клопидогрела препятствует агрегации тромбоцитов а также, как следствие этого, ингибированию высвобождения веществ, стимулирующих процесс гемокоагуляции и наработки тромбина [2,4,5], то наиболее выраженный эффект их действия ожидается на начальных этапах свертывания крови. Методом НПТЭГ было выявлено, что наиболее информативными показателями оценки их действия являются такие характеристики как суспензионная стабильность цельной крови (t1) и интенсивность контактной коагуляции ФЭК (ИКК). Блокируя агрегационную активность тромбоцитов, данные препараты оказывают влияние и на этап пропагации фибриногенеза, в основном за счет отсутствия поверхности, необходимой для полноценного взаимодействия активированных факторов свертывания между собой. Таким образом, за счет воздействия на тромбоцитарное звено гемостаза, происходит снижение интенсивности наработки тромбина – основного энзима гемокоагуляции, что отображается на кривой НПТЭГ структурной и хронометрической гипокоагуляцией, наблюдаемой после однократного приема антиагрегантов.

Второй этап исследования включал демонстрацию мониторинга действия антикоагулянтных препаратов. На рис. 7 приведены графики НПТЭГ, как пример изменения характеристик гемостатического потенциала здорового добровольца после подкожного введения гепарината натрия в дозировке 5000 ED. Максимальный антикоагулянтный эффект препарата регистрируется на 10-й мин (снижение КТА с 54,9 о.е. до 10,3 о.е.). При этом имеет место повышение ССК (прирост t1с 1,25 мин до 1,8 мин). t3не регистрируется в течение периода исследования представленного на графике (18 мин). Антикоагулянтный эффект, несколько снижаясь, сохраняется до 180 мин. На 240 мин уже регистрируется хронометрическая гиперкоагуляция (снижение tдо 2,4 мин от исходной 2,8 мин, снижение tдо 3,2 мин от исходной 4,6 мин), структурно достигая исходного уровня (ИКД 70 о.е., при исходном значении в 63,8 о.е.). Активность процесса латеральной сборки фибрина остается несколько сниженной (ИПС 18,8 о.е., при исходном в 21,2 о.е.). На этом фоне имеет место компенсаторное усиление противосвертывающей активности крови (КСПА 3,7 о.е., при исходной – 3,0 о.е.).

Исследование, выполненное с участием 10 условно здоровых добровольцев (рис.8), демонстрирует сравнимую реакцию ГП на максимуме действия лекарственного средства. При этом оценка интенсивности протеолитического этапа фибриногенеза проводится путем сравнения t1, t2и КТА – универсального критерия данного этапа гемокоагуляции.При этом, как видно из сравнения исходных данных (левый график рис. 8) с результатами, полученными при введении гепарината натрия (правый график рис. 8), при минимальных девиациях t1, наиболее выраженные изменения претерпевает t2. Имеет место прирост последнего с диапазона в 3,8-4,9 мин. до 8,0-10,0 мин., что характеризует кратное снижение тромбиновой активности и, следовательно, — протеолитического этапа фибриногенеза.

В ответ на введение 0,4 мл (40 мг) клексана (эноксапарин) (рис.9) подкожно, изменение ГП характеризуется развитием структурной (снижение МА) и хронометрической (увеличение t5) гипокоагуляции. Максимальный антикоагулянтный эффект наблюдается в промежутке между 3-м и 6-м часами после введения препарата (снижение КТА  с 66,6 о.е. до 25,31 о.е. и до 12,98 соответственно). Также за этот период регистрируется максимальное снижение активности протеолитического этапа фибриногенеза (снижение исходного уровня ИКД от 55,17 о.е. до 16,14 о.е. на 3-м часу и 17,41 на 6-м часу соответственно), следствием которого является увеличение ВСК (увеличение t3с 6 мин до 17 мин на 6-м часу исследования). Антикоагулянтное действие препарата прогрессивно снижается и к 24 часу наблюдения ГП практически не отличается от исходного. Необходимо отметить, что выраженные проявления гипокоагуляционного действия клексана в диапазоне 3-6 ч присутствуют в 100% случаев, а вот с 6 до 24 ч этот эффект препарата регистрируется не всегда. Крайне важным является оценка ГП на протеолитическом этапе фибриногенеза (инициация, амплификация/пропагация), т.к. в подавляющем большинстве наблюдений t3, регистрируемая с 12 ч после введения препарата практически возвращается к исходному уровню, при сохранении общего гипокоагуляционного тренда ГП («сдвиг вправо и вниз»). Подобные изменения регистрируют и для таких показателей как: КТА и ИКД.

Выраженные вариации индивидуальной чувствительности после однократного подкожного введения 40 мг эноксапарина в «однородной» группе из 10 волонтеров исключили возможность представления объединенных графиков мониторинга гемостатического потенциала. Тем не менее, оцененные гипокоагуляционные эффекты этого лекарственного средства в 100% случаев имеют место на 3-м и 6-м часу исследования, что подтверждается снижением КТА: на 3-м часу в диапазоне 35-60%, на 6-м часу в диапазоне 20-60%, на 12-м часу в диапазоне 10-15%.

Выводы.

  1. Приведены данные о глобальной технологии – низкочастотной пьезотромбоэластографии – позволяющей проводить интегративную оценку состояния гемостатического потенциала цельной крови пациента.
  2. На примере демонстрации эффектов антиагрегантов (ингибитора ЦОГ-1 – АСК + гидроксида магния, блокатора АДФ рецепторов тромбоцитов — клопидогрела) и антикоагулянтов (нефракционированный гепарин – гепаринат натрия, низкомолекулярный гепарин — эноксапарин) продемонстрированы возможности оперативной и персонифицированной оценки влияния лекарственных препаратов на ГП при использовании технологии НПТЭГ.

Литература.

  1. О.К. Гаврилов, Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови, Медицина  (1981);
  2. А.В. Говорин, А.П. Филёв. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. № 2, 237 – 241 (2012);
  3. И.И. Дементьева, Ю.А. Морозов, М.А. Чарная, А.В. Гончаров. Клиническая лабораторная диагностика. № 7, 5 – 10 (2013);
  4. Е.И. Емелина. Атмосфера. Новости кардиологии. № 1, 14 – 18 (2011);
  5. Л.В. Попова, И.Н. Бокарев. Применение антиагрегантов в клинической практике. Практическая медицина.6(82), 22 – 28 (2014);
  6. М.А. Соловьев, И.И. Тютрин, В.В. Удут, В.Ф. Клименкова. Мед.-биол. и соц.-психол. пробл. безопасности в чрезв.ситуациях. № 4, 55 – 60 (2013);
  7. И.И. Тютрин, В.В. Удут, М.Н. Шписман А. с. 1110444 СССР., Бюлл., № 32, 34-38 (1984);
  8. И.И. Тютрин, В.Ф. Клименкова, В.В. Удут.Эксперим. и клин. фармакол. 77(2), 21 – 25 (2014);
  9. И.И. Тютрин, В.В. Удут. Низкочастотная пьезотромбоэластография цельной крови: алгоритмы диагностики и коррекции гемостазиологических расстройств, Издательский дом Томского государственного университета, Томск (2016);
  10. P. A. Evans, K. Hawkins, M. Lawrence et al. Med. Eng. Phys. 30(6), 671 – 679 (2008);
  11. C. P. Price. British Medical Journal. 322(797), 1285 – 1288 (2001);
  12. M.A. Solovyev, V.V. Udut, I.I. Tutrin. Clin. Exp. Cardiol. 5(3), 14 – 16 (2015);
  13. 13.  M.A. Solovyev, I.I. Tutrin, V.V. Udut et al. Clin. Exp. Pharmacol. 2015;5:178. DOI:10.4172/2161-1459.1000178
  14. V.V. Udut, M.A. Solovyev, O.S. Karchaginaet al. Bull. Exp. Biol. Med.159(2), 205 – 208(2015).
Карта поставок
Архангелская область
  • Архангельский клинический онкологический диспансер
Хабаровский край
  • "Амурская ЦРБ", г. Амурск
Забайкальский край
  • «Государственная медицинская академия», г. Чита
Республика Бурятия
  • «ГК БСМП им. В. В. Ангапова», г. Улан-Удэ
  • РКБ им. Н. А. Семашко, г. Улан-Удэ
Алтайский край
  • “Городская больница №2”, г. Бийск
  • “Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования”, г. Барнаул
  • Перинатальный центр, г. Барнаул
Кемеровская область
  • "Городская клиническая больница №2", г. Кемерово
  • "НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний", г. Кемерово
  • "Городская клиническая больница 5", г. Новокузнецк
  • "Зональный перинатальный центр", г. Новокузнецк
  • "Родильный дом 3", г. Новокузнецк
Томская область
  • "«НИИ курортологии и физиотерапии ФМБА", г. Томск
  • «Городская больница №3», г. Томск
  • «Детская городская больница №1» , г. Томск
  • «ГБСМП», г. Томск
  • «Томская ЦРБ», г. Томск
  • «Асиновская ЦРБ», г. Асино
  • «Каргасокская ЦРБ», Каргасок
  • «Кривошеинская ЦРБ», Кривошеино
  • «Молчановская ЦРБ», Молчанов
  • «Парабельская ЦРБ», Парабель
  • «Колпашевская ЦРБ», г. Колпашево
  • «Первомайская ЦРБ», Первомайское
  • ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск
  • «Томский областной онкологический диспансер», г. Томск
  • «Сибирский государственный медицинский университет», г. Томск
Ямало-Ненецкий автономный округ
  • «Ноябрьская ЦРБ», г. Ноябрьск,
  • «Городская больница», г. Губкинский
  • «Новоуренгойская ЦРБ», г. Новый Уренгой
  • «Надымская ЦРБ», г. Надым
  • «Окружная клиническая больница», г. Салехард
  • "Городская больница", г. Муравленко
Омская область
  • «Клинический онкологический диспансер», г. Омск.
  • «Государственная медицинская академия», г. Омск.
  • «Западно-Сибирский медицинский центр ФМБА», г. Омск.
Астраханская область
  • "Клинический родильный дом", г. Астрахань
Республика Башкортостан
  • "“Республиканский кардиологический диспансер”, г. Уфа
Республики Татарстан:
  • ГАУЗ "Городская больница №2", г. Набережные Челны
  • «Детская республиканская клиническая больница» г. Казань.
Самарская область
  • «Сызранская центральная городская больница», г. Сызрань
  • «Городская клиническая больница № 2 имени Н.А. Семашко», г. Самара
  • "Областная клиническая больница", г. Самара
  • «Противотуберкулезный диспансер», г. Тольятти
Пензенская область
  • «Земетчинская ЦРБ», п.г.т. Земетчино
  • «Каменская ЦРБ», г. Каменка
  • «Кузнецкая ЦРБ», г. Кузнецк
  • «Нижнеломовская ЦРБ», г. Нижний Ломов
  • «Сердобская ЦРБ», г. Сердобск
Нижегородская область
  • "Родильный дом №4" г. Нижний Новгород
  • "Родильный дом" г. Арзамас
  • "Перинатальный центр", г. Дзержинск
Тульская область
  • «Городская больница №1″, г. Донской
Рязанская область
  • «Касимовская ЦРБ», г. Касимов
  • «Городская клиническая больница №8″, г. Рязань
Москва и Московская область
  • “Родильный дом №6 им.А.А. Абрикосовой “, г. Москва
  • "Многопрофильная клиника "Союз", г. Москва
  • "ЦКБ РАН", г. Москва
  • "Клиническая больница №123 ФМБА", г. Одинцово
  • Ветеринарная клиника «Белый клык», г. Москва
  • МЦ "Вита Медикус", г. Видное
  • Мединцентр ГлавУпдк при МИД РФ, г. Москва
  • Московский областной онкологический диспансер, г. Балашиха
  • "Медицентр" ГлавУпДК при МУД РФ, г. Москва
  • Родильный дом, г. Сергиев Пасад,
  • Родильный дом, г. Раменское,
Санкт-Петербург и Ленинградская область
  • «Клиническая больница № 122 имени Л.Г. Соколова ФМБА", г. Санкт-Петербург»
  • "Волосовская ЦРБ", г. Волосов
  • "Токсовская РБ", г. Токсово
  • Перинатальный центр, г. Гатчина
  • "Родильный дом №16", г. Санкт-Петербург
  • ЗАО "Ассоциация разработчиков и производителей систем мониторинга "АСМ"", г. Санкт-Петербург
Пермский край
  • «Ордена «Знак Почета» краевая клиническая больница», г. Пермь
  • «Краевая больница № 3 «Центр диализа», г. Пермь.
Ярославская область
  • «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского», г. Ярославль
  • ГУЗ ЯО КБ №9 г.Ярославль
  • ГУЗ ЯО КБ №2 г.Ярославль
Сахалинская область
  • «Южно-Курилская ЦРБ», о. Шикотан
Костромская область
  • МЧУ ДПО Нефросовет, г. Кострома
Удмурская республика
  • Ижевская Государственная Медицинская Академия, Ижевск
  • Глазоваская ЦРБ, Глазов
Тверская область
  • ГБУЗ Областной клинический перинатальный центр имени Е.М. Бакуниной, г. Тверь
Свердловская область
  • "Ревдинская ЦГБ, Ревдино"
  • "ФГБУ "НИИ ОММ", г. Екатеринбург"
  • "Родильный дом №1", г. Нижний Тагил"
Республика Дагестан
  • Перинатальный центр, г. Хасавюрт
  • Перинатальный центр, г. Махачкала
Волгоградская область
  • БСМП №25, г. Волгоград
  • Родильный дом №1, г. Волгоград
  • Родильный дом №2, г. Волгоград
Курганская область
  • Перинатальный центр, Курган
Оренбуржская область
  • Перинатальный центр, г. Оренбург
Новосибирская область
  • НИИТО, г. Новосибирск
  • СОМЦ ФМБА, г. Новосибирск
  • НГМУ, г. Новосибирск
Ростовская область
  • Перинатальный центр, г. Ростов
Мурманская область
  • Родильный дом №3, г. Мурманск
Брянская область
  • Перинатальный центр, г. Брянск
  • ГАУЗ Городская больница №2, г. Брянск
Воронежская область
  • Областная клиническая больница, г. Воронеж
Кабардино-Балкария
  • Перинатальный центр, г. Нальчик
Красноярский край
  • Родильный дом №4, г. Красноярск
    • Родильный дом №2, г. Красноярск
    • Перинатальный центр, г. Норильск
Республика САХА (Якутия)
  • «Республиканская больница №2 – Центр экстренной медицинской помощи», г. Якутск
  • «Республиканская больница №1 -Национальный центр медицины», г. Якутск
  • «Якутская городская клиническая больница», г. Якутск
  • «Алданская центральная районная больница», г. Алдан
  • НПЦ «Фтизиатрия, г. Якутск
Республика Адыгея
  • «Городская клиническая больница», г. Майкоп
Республика Узбекистан
  • «Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр акушекрства и гинекологии», г. Ташкент

Акмолинская область (Казахстан)
  • "Центр охраны материнства и детства", г. Астана
  • "Перинатальный центр", г. Кокчетав

Саратовская область
  • Городская клиническая больница №10, г. Саратов

Ульяновская область
  • Перинатальный центр, г. Ульяновск

Челябинская область
  • Городская больница №2, г. Миасс
  • Частный центр "Источник", г. Челябинск
  • Городская клиническая больница №6, г. Челябинск

Краснодарский край
  • Противотуберкулезный диспансер, г. Краснодар

Республика Крым
  • Клиника "Генезис", г. Симферополь
  • ГБ №5, г. Севастополь

Псковская область
  • Перинатальный центр, г. Псков

Республика Карелия
  • Перинатальный центр, г. Петрозаводск

Иркутская область
  • Боханская ЦРБ, г. Бохан

Владимирская область
  • Перинатальный центр, г. Владимир

Восточно-Казахстанская область (Казахстан)
  • Перинатальный центр, г. Усть-Каменогорск
Яндекс.Метрика