Выберите язык:
RU EN
Наши телефоны:
(3822) 52-75-22
mednord-t

ТЕХНОЛОГИЯ НИЗКОЧАСТОТНОЙ ПЬЕЗОТРОМБОЭЛАСТОГРАФИИ В ОЦЕНКЕ ГЕМОСТАТИЧЕСКОГО ПОТЕНЦИАЛА

В.В. УДУТ*, ***, И.И. ТЮТРИН**, Л.Ю. КОТЛОВСКАЯ*, М.А. СОЛОВЬЕВ*, Е.Л. ЖУКОВ**,  А.Г. ЛАСТОВЕЦКИЙ*****, Е.В. БОРОДУЛИНА*,  М.Ю. КОТЛОВСКИЙ****

* Томский национальный исследовательский медицинский центр российской академии наук,  пер. Кооперативный 5,  Томск, 634009, Россия

** ООО «Меднорд-техника», ул. Белинского, д.38 г. Томск, 634029, Россия

*** Национальный исследовательский Томский политехнический университет, пр-т Ленина, 30, 

Томск, 634050, Россия

**** Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого, ул. Партизана Железняка, 1, г. Красноярск, 660022, Россия

***** ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации  здравоохранения», ул. Добролюбова, 11, Москва, 127254, Россия 

Аннотация. В статье представлена информация о новой глобальной технологии оценки гемостатического потенциала цельной крови в процессе коагуляции – низкочастотной пьезотромбоэластографии – позволяющей проводить интегративную оценку состояния гемостатического потенциала. На примере оценки  эффектов антиагрегантов (ингибитора ЦОГ-1 – кардиомагнила, блокатора АДФ рецепторов тромбоцитов — клопидогрела) и антикоагулянтов (нефракционированного гепарина – гепарината натрия, низкомолекулярного гепарина – эноксапарина) демонстрируются возможности оперативной и персонифицированной оценки их фармакодинамики. Получены новые данные о специфических и плейотропных эффектах противотромботических лекарственных средств. Специфическим ответом гемостатического потенциала в ответ на прием антиагрегантов является снижение агрегационной активности форменных элементов крови, проявляющееся повышением суспензионной стабильности крови и снижением интенсивности контактной коагуляции. Плейотропные эффекты, выявленные после приема антиагрегантных препаратов, проявляются тенденцией к изменению гемостатического потенциала в сторону структурной и хронометрической гипокоагуляции. По результатам оценки фармакодинамики антикоагулянтов было выявлено время их максимального воздействия на гемостатический потенциал, а также длительность антикоагулянтного эффекта. Специфическим ответом гемостатического потенциала после введения антикоагулянтов является развитие структурной и хронометрической гипокоагуляции, реализующейся за счет снижения протеолитического этапа фибриногенеза и активности процессов латеральной сборки фибрина.

Ключевые слова: низкочастотная пьезотромбоэластография, гемостатический потенциал, противотромботическая терапия, персонификация.

Общепринятые методы исследования гемостаза, на основании которых назначается и корректируется противотромбическая терапия, по-прежнему выполняют свою функцию, однако их результат, специфичный в отношении отдельных звеньев гемостаза, не дает целостной характеристики системы регуляции агрегатного состояния цельной крови (РАСК) [4]. В рамках относительно нового тренда «Point of care test», все больше внимания уделяется «глобальным» тестам  оперативной/интегративной оценки плазменного и клеточного компонентов цельной крови, участвующих в реализации фибриногенеза (от инициации/амплификации до формирования поперечно-сшитого фибрина и его возможного лизиса) [2, 9, 11].

Попытка оценить гемостатический потенциал (ГП) – интегративную составляющую процесса гемокоагуляции, обеспечивающую необходимую текучесть крови и останавливающей ее экстравазацию при нарушении проницаемости и повреждении сосудистой стенки, была проведена в 80-х годах с использованием «глобального» теста тромбоэластографии (ТЭГ). Однако информативность ТЭГ оказалась высока лишь в отношении заключительных этапов фибриногенеза – латеральной сборки фибрина, образования поперечно-сшитого фибрина (ПСФ), стабилизации сгустка  и его лизиса [1, 9] .

Новая технология – низкочастотная пьезотромбоэластография (НПТЭГ) – может позиционироваться как метод выбора при оценке всех этапов фибриногенеза [3, 4, 6, 10, 11].   НПТЭГ – стандартизированный тест с единой чувствительностью шкалы всех приборов, валидированой фирмойизготовителем  по вязкости H2O (const) и глицерину 95% (const) при температуре 37°С.

Основа метода НПТЭГ – анализ изменений вязкоупругих свойств исследуемого образца крови, происходящих в процессе гемокоагуляции – переход крови от жидкого состояния в твердо-эластичное. Динамика исследуемого процесса определяется изменениями агрегатного состояния исследуемого образца и регистрируется в виде интегрированной кривой, каждая точка которой (Аi) определяется состоянием системы в определенный момент (Ti).

Изменения сопротивления исследуемого образца регистрируются иглой-резонатором, закрепленной на пьезоэлектрическом датчике (ПЭД) – главном измерительном элементе комплекса. ПЭД  выполняет  две функции: преобразование входного напряжения низкочастотного гармонического сигнала в механические колебания, которые передаются на иглу-резонатор, и преобразование механических колебаний в напряжение выходного сигнала, который, проходя через операционный усилитель, передается на ПК, где автоматически обрабатывается с использованием информационно-компьютерной системы «ИКС ГЕМО-3» (рис. 1).

Рис.1.  Структурно-измерительная схема низкочастотного пьезотромбоэластографа АРП–01М«Меднорд».

1 – Пьезоэлектрический датчик; 2 – Генератор импульсов; 3 – Выходной операционный усилитель; 4 – Измерительная кювета;      5 – Термостат; 6 – Информационно-компьютерная система  «ИКС ГЕМО-3»

Определение параметров и вывод их на дисплей ПК проводятся  в режиме реального времени. Изменения агрегатного состояния крови, возникающие в результате трансформации вязко-упругой жидкости (пре-геля) в вязко-упругое тело (пост-гель), регистрируются в виде интегрированной кривой, выводимой на дисплей ПК (рис. 2, табл. 1, 2).

Рис. 2. Регистрируемые и расчетные параметры НПТЭГ

Для стандартизации преаналитического этапа исследований забор венозной крови проводится трехкомпонентным силиконированым шприцем с резиновой манжетой одного объема – 1.0 мл, без наложения жгута. Интервал между забором крови и помещением ее в разовую кювету не должен превышать 20 секунд. Пластиковая кювета, находящаяся в термостате прибора заполняется до измерительной риски (~0,45 мл.) и начинается исследование.

Ниже (рис. 3), представлен график изменений агрегатного состояния крови в процессе её свертывания  (здоровый доброволец). Амплитуда исследуемого процесса оценивается по оси ординат – (A1), в относительных единицах. По оси абсцисс – время исследования (Т1), в минутах.

Рис.3.  НПТЭГ цельной крови здорового добровольца. (А06) – амплитуда НПТЭГ в о.е. на этапах формирования ПСФ, ретракции и лизиса; t1-t5 – временные интервалы этапов фибриногенеза в минутах:  ТЖ (t3) – точка желирования (ВСК) в минутах; МА – максимальная плотность сгустка в о.е.

 Анализ НПТЭГ при гипо- и гиперкоагуляционном сдвиге состояния системы РАСК основан на сопоставлении регистрируемой НПТЭГ с референтными показателями нормокоагуляционного состояния (рис. 4).

Рис.4. НПТЭГ при нормо- (1), гипо- (2) и гиперкоагуляционном (3) состояниях

Таким образом, применение данной технологии создает реальные предпосылки не только для оценки временного среза ГП, но и для мониторинга эффективности противотромботической терапии [6].  Для демонстрации этого было проведено исследование с использованием антиагрегантов (ингибитора).

ЦОГ-1 тромбоцитов – кардиомагнил и блокатор  АДФ-рецепторов – клопидогрел) и антикоагулянтов (представители семейства гепаринов – гепаринат натрия – нефракционированный гепарин и эноксапарин — низкомолекулярный гепарин). Исследование проведено с участием здоровых добровольцев в соответствии с требованиями Хельсинской декларации.

На рис. 5  представлены: исходная НПТЭГ и НПТЭГ, зарегистрированная через 12 часов после приема 150 мг кардиомагнила. Однократный прием антиагреганта вызывает выраженные изменения в параметрах начального этапа кривой НПТЭГ, характеризующиеся повышением ССК (для наглядности см. масштабированную в программе «ИКС ГЕМО-3» начальную часть НПТЭГ): увеличение t1 с 0,85 до 1,9 мин. и снижение ИКК с 29 до 13 о.е.), что доказывает специфический эффект используемого лекарственного средства. При этом регистрируется тренд ГП к структурной и хронометрической гипокоагуляции (прирост ВСК с 7,5 мин, до 8,4 мин.; снижение А3, А4 и МА с 476 о.е. до 445, с 640 о.е. до 602 о.е. и с 640 о.е. до 576 о.е. соответственно).

Рис.5.  Слева: НПТЭГ здорового добровольца до (А) и через 12 часов (В) после приема 150 мг  кардиомагнила; Справа: масштабированные НПТЭГ здорового добровольца до (А) и через 12 (В) часов после приема 150 мг кардиомагнила

 Для подтверждения возможности технологии в оценке антиагрегантного эффекта ингибитора ЦОГ-1 в меньшей дозе (75 мг кардиомагнила) на рис. 6 приведены данные, полученные у 10 здоровых добровольцев, где наглядно продемонстрирован тренд значимого прироста t1 при приеме этого лекарственного средства.

Рис.6. Масштабированные в программе «ИКС ГЕМО-3»  начальные участки НПТЭГ 10 здоровых  добровольцев до- (слева) и через 12 часов (справа) после приема 75 мг кардиомагнила

На рис. 7 представлены исходная НПТЭГ и НПТЭГ, полученная через 2,5 часа после приема 150 мг клопидогрела. Ответом на разовый прием антиагреганта, как и при использовании кардиомагнила в двух дозах, также явились выраженные изменения в характеристиках начального этапа НПТЭГ. Однако, как видно на представленных графиках, прием клопидогрела сопровождается изменениями ГП на всех этапах фибриногенеза. В отношении регистрации специфического эффекта лекарственного средства имеет место повышение ССК (прирост t1 с 0,6 до 2,4 мин.) и снижение ИКК с 36 до 19 о.е., демонстрирующие уменьшение агрегационной активности форменных элементов крови (ФЭК) и тромбоцитов в частности.

Рис.7. НПТЭГ условно-здорового добровольца до (А) и через 2 часа после (В) приема 150 мг  клопидогрела

 Также формируется выраженная структурная и хронометрическая гипокоагуляция, характеризующаяся ослаблением интенсивности протеолитического этапа фибриногенеза (снижение КТА с 67 до 38 о.е. и ИКД с 62 до 36 о.е.) приводящей к сдвигу ТЖ «вправо» (увеличение t3 с 5 до 8 минут). Снижается активность процесса латеральной сборки фибрина (снижение ИПС с 21 до 18 о.е.), замедляя стабилизацию ПСФ.

В подтверждение возможности метода для оценки антиагрегантного эффекта блокатора  АДФрецепторов  на рис. 8 приведены результаты обследования 10 здоровых добровольцев (исходно и через 2 часа после приема 150 мг клопидогрела), где, в ответ на терапию, продемонстрирован тренд значимого прироста t1.

Рис.8. Масштабированные программой «ИКС ГЕМО-3» участки НПТЭГ, записанные у 10 здоровых  добровольцев до (слева) и через 2 часа (справа) после приема 150 мг клопидогрела

Представленные результаты демонстрируют возможность использования изменения характеристик начального этапа НПТЭГ (t1 и ИКК) в оперативной оценке фармакодинамики таких антиагрегантов, как кардиомагнил и клопидогрел.

Выявленная и оцениваемая методом НПТЭГ структурная и хронометрическая гипокоагуляция в ответ на прием антиагрегантов вполне ожидаема и может быть отнесена в ранг плейотропных эффектов препаратов данной группы, поскольку их специфическое действие несомненно сказывается на интенсивности наработки должного пула тромбина – ключевого энзима процесса свертывания.

Следующий раздел посвящен демонстрации возможности НПТЭГ в мониторинге фармакодинамики антикоагулянтов.  На рис. 9 приведен пример изменения характеристик ГП здорового добровольца после внутривенного введения гепарината натрия в дозировке 5000 ED. Максимальный антикоагулянтный эффект препарата регистрируется на 10-й минуте (снижение КТА с 54,9 о.е. до 10,3 о.е.). При этом имеет место повышение ССК (прирост t1 с 1,25 мин до 1,8 мин). ТЖ не регистрируется в течение всего периода исследования (18 мин.). Антикоагулянтный эффект, несколько снижаясь, сохраняется до 180 минуты.  На 240 минуте уже регистрируется хронометрическая гиперкоагуляция (снижение t2до 2,4 мин от исходной 2,8 мин, снижение t3до 3,2 мин от исходной 4,6 мин), структурно достигая исходного уровня (ИКД 70 о.е., при исходном значении в 63,8 о.е.). Активность процесса латеральной сборки фибрина остается несколько сниженной (ИПС 18,8 о.е., при исходном в 21,2 о.е.). На этом фоне имеет место компенсаторное усиление противосвертывающей активности крови (КСПА 3,7 о.е., при исходной – 3,0 о.е.).

Рис. 9.  НПТЭГ, полученные у здорового добровольца: А – исходная, B –  через 10 мин, C –  через 30 мин, D – через 120 мин, Е – через 180 мин и F – через 240 мин после введения 5000 ED гепарината натрия.  Т2(A-F) – время достижения амплитуды НПТЭГ в 100 о.е.

Идентичное исследование, выполненное с участием 10 условно здоровых добровольцев (рис. 10) демонстрирует сравнимую реакцию ГП на максимуме действия лекарственного средства. При этом оценка интенсивности протеолитического этапа фибриногенеза проводится путем сравнения t1, t2 и КТА – универсального критерия данного этапа гемокоагуляции.

Рис.10 . Масштабированные программой «ИКС ГЕМО-3» участки НПТЭГ (0-11,5 мин), записанные  у 10 здоровых добровольцев до (слева) и через 10 минут (справа) после введения 5000 ED гепарината натрия

В ответ на введение 0,4 мл (40 мг) клексана (рис.11), изменение ГП характеризуется развитием структурной (снижение МА) и хронометрической (увеличение t5) гипокоагуляции. Максимальный антикоагулянтный эффект наблюдается в промежутке между 3-м и 6-м часами после введения препарата (снижение КТА  с 66,6 о.е. до 25,31 о.е. и до 12,98 соответственно). Также за этот период регистрируется максимальное снижение активности протеолитического этапа фибриногенеза (снижение исходного уровня ИКД от 55,17 о.е. до 16,14 о.е. на 3-м часу и 17,41 на 6-м часу соответственно), следствием которого является увеличение ВСК (увеличение ТЖ с 6 мин до 17 мин на 6-м часу исследования). Антикоагулянтное действие препарата прогрессивно снижается и к 24 часу наблюдения ГП практически не отличается от исходного. Необходимо отметить, что выраженные проявления гипокоагуляционного действия клексана в диапазоне 3-6 часов присутствуют в 100% случаев, а вот с 6 до 24 часов этот эффект препарата регистрируется не всегда. Крайне важным является оценка ГП на протеолитическом этапе фибриногенеза (инициация, амплификация/пропагация), т.к. в подавляющем большинстве наблюдений ТЖ, регистрируемая с 12 часа после введения препарата практически возвращается к исходному уровню, при сохранении общего гипокоагуляционного тренда ГП («сдвиг вправо и вниз»). Подобные изменения регистрируют и для таких показателей как: КТА и ИКД.

Рис.11. Динамика ГП условно-здорового добровольца после п/к введения 0,4 мл клексана (эноксапарин). Ф – фоновая НПТЭГ до введения препарата; А – НПТЭГ через 3 часа; В – через 6 часов;  С – через 12 часов; D – через 24 часа после введения препарата.

Заключение. Актуальность поиска единого алгоритма оценки и мониторинга системы регуляции агрегатного состояния крови продиктована высокой распространенностью патологических состояний, чреватых развитием тромбо-геморрагических осложнений, профилактика и лечение которых предполагает назначение лекарственных средств. В этом аспекте не менее значима проблема мониторинга эффективности противотромботической терапии, подбора доз и дискретности назначения.

Приведенные примеры практического использования стандартизированной, валидированой технологии мониторинга ГП с возможностью оценки изменений/нарушений всех этапов фибриногенеза (инициации/амплификации, пропагации, латеральной сборки и т.д.) позволяют отнести НПТЭГ к методу выбора определения функциональной состоятельности системы РАСК и контроля эффективности противотромботической терапии.

Литература 

  1. Тютрин И.И., Удут В.В., Шписман М.Н. А. с. 1110444 СССР, МКИЗ A61 B10/00; G01 N 33/48. Способ оценки тромбоопасности  (СССР).  № 3554054/28–13; заявл. 23.12.82; опубл. 30.08.84, Бюл. № 32. С. 248–249.
  2. Дементьева И. И., Морозов Ю. А., Чарная М. А., Гончарова А. В. Технологии point of care в клинике неотложных состояний // Клиническая лабораторная диагностика. 2013. №7. С. 5–10.
  3. Ластовецкий А.Г., Леонов Н.В. Математическое моделирование при разработке стратегий профилактики болезней системы // Российская академия медицинских наук Бюллетень Национального Научно-исследовательского института общественного здоровья. Научно-практический журнал. 2006. В. 4. С. 115–118.
  4. Низкочастотная пьезотробоэластография в диагностике гемостазиологических расстройств: Методическое руководство. Томск, 2013.
  5. Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови / Под ред. О.К. Гаврилова.  М.: Медицина, 1981.  288 с.;
  6. Соловьев М.А., Тютрин И.И., Удут В.В., Клименкова В.Ф. Опыт диагностики и мониторинга критических нарушений гемостаза // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях.  2013.  №04. С. 55–60.
  7. Тютрин И. И., Клименкова В. Ф., Удут  В. В. Новая технология оценки фармакодинамики антиагрегантов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2014. Т. 77, № 2. С. 21–25;
  8. Rheometry and associated techniques for blood coagulation studies / Evans P.A. [et al.]// Medical Engineering and Physics. 2008. V. 30, № 6. Р. 671–679.
  9. Price C.P. Point of care testing // BMJ. 2001. № 322. Р. 1285.
  10. Solovyev M.A., Tutrin I.I., Udut V.V., Borodulina E.V., Turenko A.V. Global Tests Evaluting the Functional Condition of Hemostasis // Clin Exp Pharmacol. 2015. №5. Р. 178. Doi:10.4172/2161-1459.1000178.
  11. Global Tests in Evaluation of the Function of Pro and Anticoagulant Systems: Present and Future / Udut V.V. [et al.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2015. №159. Р. 205–208.

 

 

Карта поставок
Архангелская область
  • Архангельский клинический онкологический диспансер
Хабаровский край
  • "Амурская ЦРБ", г. Амурск
Забайкальский край
  • «Государственная медицинская академия», г. Чита
Республика Бурятия
  • «ГК БСМП им. В. В. Ангапова», г. Улан-Удэ
  • РКБ им. Н. А. Семашко, г. Улан-Удэ
Алтайский край
  • “Городская больница №2”, г. Бийск
  • “Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования”, г. Барнаул
  • Перинатальный центр, г. Барнаул
Кемеровская область
  • "Городская клиническая больница №2", г. Кемерово
  • "НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний", г. Кемерово
  • "Городская клиническая больница 5", г. Новокузнецк
  • "Зональный перинатальный центр", г. Новокузнецк
  • "Родильный дом 3", г. Новокузнецк
Томская область
  • "«НИИ курортологии и физиотерапии ФМБА", г. Томск
  • «Городская больница №3», г. Томск
  • «Детская городская больница №1» , г. Томск
  • «ГБСМП», г. Томск
  • «Томская ЦРБ», г. Томск
  • «Асиновская ЦРБ», г. Асино
  • «Каргасокская ЦРБ», Каргасок
  • «Кривошеинская ЦРБ», Кривошеино
  • «Молчановская ЦРБ», Молчанов
  • «Парабельская ЦРБ», Парабель
  • «Колпашевская ЦРБ», г. Колпашево
  • «Первомайская ЦРБ», Первомайское
  • ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск
  • «Томский областной онкологический диспансер», г. Томск
  • «Сибирский государственный медицинский университет», г. Томск
Ямало-Ненецкий автономный округ
  • «Ноябрьская ЦРБ», г. Ноябрьск,
  • «Городская больница», г. Губкинский
  • «Новоуренгойская ЦРБ», г. Новый Уренгой
  • «Надымская ЦРБ», г. Надым
  • «Окружная клиническая больница», г. Салехард
  • "Городская больница", г. Муравленко
Омская область
  • «Клинический онкологический диспансер», г. Омск.
  • «Государственная медицинская академия», г. Омск.
  • «Западно-Сибирский медицинский центр ФМБА», г. Омск.
Астраханская область
  • "Клинический родильный дом", г. Астрахань
Республика Башкортостан
  • "“Республиканский кардиологический диспансер”, г. Уфа
Республики Татарстан:
  • ГАУЗ "Городская больница №2", г. Набережные Челны
  • «Детская республиканская клиническая больница» г. Казань.
Самарская область
  • «Сызранская центральная городская больница», г. Сызрань
  • «Городская клиническая больница № 2 имени Н.А. Семашко», г. Самара
  • «Противотуберкулезный диспансер», г. Тольятти
Пензенская область
  • «Земетчинская ЦРБ», п.г.т. Земетчино
  • «Каменская ЦРБ», г. Каменка
  • «Кузнецкая ЦРБ», г. Кузнецк
  • «Нижнеломовская ЦРБ», г. Нижний Ломов
  • «Сердобская ЦРБ», г. Сердобск
Нижегородская область
  • "Родильный дом №4" г. Нижний Новгород
  • "Родильный дом" г. Арзамас
  • "Перинатальный центр", г. Дзержинск
Тульская область
  • «Городская больница №1″, г. Донской
Рязанская область
  • «Касимовская ЦРБ», г. Касимов
  • «Городская клиническая больница №8″, г. Рязань
Москва и Московская область
  • “Родильный дом №6 им.А.А. Абрикосовой “, г. Москва
  • "Многопрофильная клиника "Союз", г. Москва
  • "ЦКБ РАН", г. Москва
  • "Клиническая больница №123 ФМБА", г. Одинцово
  • Ветеринарная клиника «Белый клык», г. Москва
  • МЦ "Вита Медикус", г. Видное
  • Мединцентр ГлавУпдк при МИД РФ, г. Москва
  • Московский областной онкологический диспансер, г. Балашиха
  • "Медицентр" ГлавУпДК при МУД РФ, г. Москва
  • Родильный дом, г. Сергиев Пасад,
  • Родильный дом, г. Раменское,
Санкт-Петербург и Ленинградская область
  • «Клиническая больница № 122 имени Л.Г. Соколова ФМБА", г. Санкт-Петербург»
  • "Волосовская ЦРБ", г. Волосов
  • "Токсовская РБ", г. Токсово
  • Перинатальный центр, г. Гатчина
  • "Родильный дом №16", г. Санкт-Петербург
  • ЗАО "Ассоциация разработчиков и производителей систем мониторинга "АСМ"", г. Санкт-Петербург
Пермский край
  • «Ордена «Знак Почета» краевая клиническая больница», г. Пермь
  • «Краевая больница № 3 «Центр диализа», г. Пермь.
Ярославская область
  • «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского», г. Ярославль
  • ГУЗ ЯО КБ №9 г.Ярославль
  • ГУЗ ЯО КБ №2 г.Ярославль
Сахалинская область
  • «Южно-Курилская ЦРБ», о. Шикотан
Костромская область
  • МЧУ ДПО Нефросовет, г. Кострома
Удмурская республика
  • Ижевская Государственная Медицинская Академия, Ижевск
  • Глазоваская ЦРБ, Глазов
Тверская область
  • ГБУЗ Областной клинический перинатальный центр имени Е.М. Бакуниной, г. Тверь
Свердловская область
  • "Ревдинская ЦГБ, Ревдино"
  • "ФГБУ "НИИ ОММ", г. Екатеринбург"
  • "Родильный дом №1", г. Нижний Тагил"
Республика Дагестан
  • Перинатальный центр, г. Хасавюрт
  • Перинатальный центр, г. Махачкала
Волгоградская область
  • БСМП №25, г. Волгоград
  • Родильный дом №1, г. Волгоград
Курганская область
  • Перинатальный центр, Курган
Оренбуржская область
  • Перинатальный центр, г. Оренбург
Новосибирская область
  • НИИТО, г. Новосибирск
  • НГМУ, г. Новосибирск
Ростовская область
  • Перинатальный центр, г. Ростов
Мурманская область
  • Родильный дом №3, г. Мурманск
Брянская область
  • Перинатальный центр, г. Брянск
  • ГАУЗ Городская больница №2, г. Брянск
Воронежская область
  • Областная клиническая больница, г. Воронеж
Кабардино-Балкария
  • Перинатальный центр, г. Нальчик
Красноярский край
  • Родильный дом №4, г. Красноярск
    • Родильный дом №2, г. Красноярск
Республика САХА (Якутия)
  • «Республиканская больница №2 – Центр экстренной медицинской помощи», г. Якутск
  • «Республиканская больница №1 -Национальный центр медицины», г. Якутск
  • «Якутская городская клиническая больница», г. Якутск
  • «Алданская центральная районная больница», г. Алдан
  • НПЦ «Фтизиатрия, г. Якутск
Республика Адыгея
  • «Городская клиническая больница», г. Майкоп
Республика Узбекистан
  • «Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр акушекрства и гинекологии», г. Ташкент

Республика Казахстан
  • "Центр охраны материнства и детства", г. Астана
  • "Перинатальный центр", г. Кокчетав

Саратовская область
  • Городская клиническая больница №10, г. Саратов

Ульяновская область
  • Перинатальный центр, г. Ульяновск

Челябинская область
  • Городская клиническая больница №6, г. Челябинск

Краснодарский край
  • Противотуберкулезный диспансер, г. Краснодар

Республика Крым
  • Клиника "Генезис", г. Симферополь
  • ГБ №5, г. Севастополь

Псковская область
  • Перинатальный центр, г. Псков

Республика Карелия
  • Перинатальный центр, г. Петрозаводск

Иркутская область
  • Боханская ЦРБ, г. Бохан
Яндекс.Метрика