Выберите язык:
RU EN
Наши телефоны:
(3822) 52-75-22
mednord-t

Сравнительный анализ показателей состояния системы гемостаза при тяжелом течении COVID-19

И.А. Тихомирова1, М.М. Рябов2

1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
«Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского», г. Ярославль, Россия
150000, Россия, г. Ярославль, ул. Республиканская, д. 108/1
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
«Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ярославль, Россия
150000, Россия, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5
E-mail: tikhom-irina@yandex.ru

Резюме

Клинический опыт ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, позволил выявить специфические нарушения гемостаза, на основании чего было введено понятие COVID- ассоциированной коагулопатии. Цель исследования – оценить направленность изменений показателей коагулограммы, параметров свертывания цельной крови и характеристик тромбоцитарного и плазменного гемостаза у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Материалы и методы. Для оценки параметров системы гемостаза кровь отбирали вене- пункцией у 12 пациентов с тяжелой формой COVID-19 и 16 практически здоровых лиц. Процесс свертывания цельной крови исследовали методом низкочастотной пьезотромбоэластографии. С помощью лазерного анализатора агрегации тромбоцитов измеряли число тромбоцитов и показатели спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Оценивали фибринолитическую активность плазмы, активность плазминогена, содержание фибриногена, D-димера, протромбиновое время (ПТВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), (протромбиновый индекс (ПТИ) и международное нормализованное отношение (МНО). Результаты. У пациентов с тяжелой формой COVID-19 отмечен повышенный уровень фибриногена, 6-кратное увеличение D-димера и удлинение ПТВ. Число тромбоцитов у пациентов было снижено на 51 % (p<0,05), спонтанная агрегация практически не отличалась от нормы. Выявлено почти полное ингибирование реактивности тромбоцитов в отношении АДФ и угнетение XIIa-зависимого фибринолиза, несмотря на повышенную на 19,3 % (p<0,05) активность плазминогена. Выраженная активация тромбоцитарного гемо- стаза, значительная интенсификация полимеризационного этапа формирования сгустка и повышенная интенсивность лизиса и ретракции сгустка зафиксированы при анализе показателей процесса свертывания цельной крови. Заключение.Зафиксированные нами значительный рост уровня D-димера и парадоксальное ингибирование фибринолитической активности плазмы при ее изолированной оценке по тесту XIIа-зависимого фибринолиза (в отличие от повышенной интенсивности лизиса сгустка при оценке свертывания цельной крови) свидетельствуют о комплексном характере па- тогенетических механизмов коагулопатии при инфицировании SARS-CoV-2 и вовлеченности клеточных компонентов крови и сосудистой стенки в процесс патологического тромбообразования.

Ключевые слова: тяжелая форма COVID-19, коагулопатия, агрегация тромбоцитов, фибринолиз, D-димер

Для цитинрования: Тихомирова И. А., Рябов М. М. Сравнительный анализ показателей состояния системы гемостаза при тяжелом течении COVID-19. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2021;20(4):87–94. Doi: 10.24884/1682-6655-2021-20-4-87-94.

Введение

Поражение микроциркуляторного русла играет важную роль в патогенезе COVID-19 [1]. Основной причиной нарушения микроциркуляции при новой коронавирусной инфекции считается дисфункция эндотелия, которая ведет к изменению баланса со- судистого русла в сторону сужения сосудов, вызывающего ишемию, к воспалению и прокоагулянтному состоянию. Как только SARS-CoV-2 прикрепляется к рецептору AПФ2 эндотелиальных клеток (ЭК), инициируется высвобождение тканевого фактора, который связывает FVII и активирует внешний путь коагуляции. Способность SARS-CoV-2 проникать в эндотелиоциты ведет к развитию системной дисфункции эндотелия. Вследствие системной дисфункции эндотелия и коагулопатии при COVID-19 повы- шается риск летального исхода по причине венозной (около 70 % пациентов, находящихся в критическом состоянии) или артериальной тромбоэмболии, значительно реже – геморрагических осложнений [2].

Клинический опыт ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, позволил выявить специфические на- рушения гемостаза, которые в основном носят гипер- коагуляционную направленность (хотя отмечаются и геморрагические проявления), на основании чего было введено понятие COVID-ассоциированной ко-агулопатии [3].

Коагулопатия при COVID-19 ассоциирована со всеми основными компонентами триады Вирхова (по- вреждение эндотелия, стаз и состояние гиперкоагуля- ции) [4], поэтому риск тромбоэмболических ослож- нений повышается при длительной иммобилизации и наличии сопутствующих заболеваний, при которых имеет место дисфункция эндотелия (сахарный диабет и др.). Множественный тромбоз сосудов и системные нарушения ведут к полиорганной недостаточности, характерной для тяжелого течения COVID-19 [2].

При полиорганной недостаточности выявлено воспаление эндотелия во всех пораженных органах (легкие, почки, кишечник и т. д.). Эндотелиальная дисфункция может вызвать системное прокоагулянт- ное состояние в дополнение к специфическим по- вреждениям органа [5]. ЭК также вносят свой вклад в регулирование кровотока из-за их способности подавлять тромбогенность; в патофизиологической ситуации, такой как индуцированное инфекцией SARS-CoV-2 гиперактивное воспаление, ЭК начинают генерировать антифибринолитическое и протромботическое микроокружение и в основном участвуют в тромбоэмболии [6].

Тромботические осложнения (венозная и легоч- ная тромбоэмболия) при COVID-19 встречаются примерно у одной трети пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, даже несмотря на тромбопрофилактику антикоагулянтами [7–9]. Тромбоз на уровне микроциркуляции в легких ведет к обструкции мелких сосудов и легочной недо- статочности [8, 10, 11]. Взаимосвязь тяжелой формы COVID-19 с вирусной коагулопатией, которая про- является в легочной эмболии, венозном, артериальном и микрососудистом тромбозе, обусловленных повреждением легочного эндотелия, и тромботиче- скими осложнениями, ведущими к развитию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), зафиксирована в ряде клинических исследований [12].

Способность вирусных инфекций интенсифици- ровать процесс свертывания крови хорошо известна, однако у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, отмечен беспрецедентный уровень тромботических осложнений. Причем риск таких осложнений присутствует не только у пациентов с сердечно-сосуди- стыми заболеваниями, но и у пациентов без комор- бидности (здоровых лиц) [13]. COVID-19-вызванная коагулопатия проявляется как иммунотромботический ответ и неконтролируемый процесс у пациентов с критическим течением заболевания [13].

Механизмы коагулопатии пока не изучены, высказываются предположения о вкладе таких факторов, как повреждение эндотелия, гипоксия, дисрегуляция иммунного ответа из-за провоспалительных цитокинов, гибели лимфоцитов [14]. До сих пор спорным остается вопрос, являются ли фиксируемые наруше- ния гемостаза следствием системного воспаления, или они представляют собой специфический эффект, вызванный вирусом [15]?

Исходя из высокого риска тромботических ослож- нений в случае госпитализации по поводу средне- тяжелого, тяжелого и крайне тяжелого течения у пациентов с COVID-19, в числе необходимых лабо- раторных исследований рекомендовано выполнение коагулограммы с определением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), про- тромбинового времени, протромбинового отношения и (или) процент протромбина по Квику, фибриногена, D-димера (количественным методом) [1].

Поскольку коагулопатия при COVID-19 ассоциируется с риском смерти, а ее механизмы изучены недостаточно, представляло интерес сопоставить рутинные лабораторные показатели коагулограммы, рекомендованные к применению для госпитализи- рованных пациентов, с параметрами свертывания цельной крови (дающими общую картину состояния системы гемостаза) и изолированными характеристиками агрегационных свойств тромбоцитов и фибринолитической активности плазмы, в определенной степени отражающими состояние тромбоцитарного и плазменного гемостаза.

Цель – оценить направленность изменений по- казателей коагулограммы, параметров свертывания цельной крови и характеристик тромбоцитарного и плазменного гемостаза у пациентов с тяжелым течением COVID-19.

Материалы и методы исследования

Характеристика групп обследуемых. В исследова- ние были включены 12 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 с тяжелой формой течения, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в июне-июле 2020 г. (5 мужчин, 7 женщин в возрасте от 48 до 83 лет (средний возраст – 62,6±11,7 года). Сопутствующие заболевания в анамнезе: CД II типа (2 пациента), нарушение толерантности к глюкозе (1), стенокардия напряжения ФК II (3), последствия ОНМК с моторной афазией (1), гипертоническая болезнь III ст. (4), общий атеросклероз с пре-имущественным поражением сердца и сосудов нижних конечностей (1). У 7 пациентов в период нахождения в ОРИТ, несмотря на проводимую терапию, состояние прогрессивно ухудшалось, и на фоне нарастающей полиорганной недостаточности наступила смерть.

На момент обследования 6 пациентов находились на ИВЛ, 6 пациентам применялась инсуффляция увлажненного кислорода; все пациенты получали профилактические дозы эноксапарина натрия. Согласно действующим рекомендациям, назначение низкомолекулярных гепаринов показано всем госпитализиованным пациентам и должно продолжаться, как минимум, до выписки [1]. В контрольную группу были включены 16 практически здоровых лиц обоего пола (7 мужчин и 9 женщин, средний возраст обследуемых составил 57,4±12,5 года).

Забор крови производился из локтевой вены с применением стандартных цитратных (3,8 %) вакутейнеров.

Исследование проведено в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (в редакции 2013 г.).

Оценка процесса свертывания цельной крови.

Оценку процесса свертывания цельной крови производили методом низкочастотной пьезотромбоэластографии (НПТЭГ) с помощью программно-аппаратного комплекса АРП-01М (ООО «Меднорд-Техника», Россия). Принцип действия аппарата основан на регистрации изменения сопротивления исследуемой среды резонансным колебаниям иглы-резонатора, закрепленной на пьезоэлектрическом элементе и опущенной в кювету с кровью пациента. Частоты колебаний иглы в воздухе и в жидкости поддерживаются равными автоматически. Кювету с исследуемой рекальцифицированной кровью 0,5 мл помещали в камеру термостата аппарата и приводили в соприкосновение с пробным телом датчика (иглой-резонатором) при его опускании вниз и запуске исследования.

С помощью программного обеспечения комплекса на основе полученных графических записей процесса свертывания крови рассчитывали следующие показатели: А0 – начальный показатель агрегатного состояния крови в начальный момент времени t0 (отн. ед.); t1 – время контактной фазы коагуляции (мин); А1 – амплитуда контактной фазы коагуляции (отн. ед.); ИКК – интенсивность контактной фазы коагуляции (отн. ед.); КТА – константа тромбиновой активности (отн. ед.); ВСК – время свертывания крови, (мин); ИКД – интенсивность коагуляционного драйва (отн. ед.); АПС – амплитуда полимеризации сгустка (отн. ед.); ВПС – время полимеризации сгустка (мин); ИПС – интенсивность полимеризации сгустка (отн. ед.); T – время формирования фибрин-тромбоцитарной структуры сгустка (мин); МА – максимальная амплитуда сгустка (отн. ед.); ИТС – интенсивность тотального свертывания крови (отн. ед.); ИЛРС – интенсивность лизиса и ретракции сгустка, определяется в процентах, на которые уменьшается величина амплитуды сгустка в течение 10 мин после достижения МА (%) [16].

Оценка агрегации тромбоцитов. Параметры тромбоцитарного гемостаза оценивали с помощью лазерного анализатора агрегации тромбоцитов АЛАТ-2 «Биола» (ООО НПФ «Биола», Москва, Россия). Агрегация регистрировалась как традиционным методом, предложенным Борном и О’Брайеном, так и флуктуационным методом, основанным на оценке среднего размера агрегатов в реальном времени, предложенным З. А. Габбасовым и др. [17].

С помощью анализатора АЛАТ-2 «Биола» в обогащенной тромбоцитами плазме крови оценивали число тромбоцитов и параметры спонтанной и АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов по Борну и по кривой среднего размера агрегатов.

По Борну степень агрегации (СА Борн) определяется как максимальное приращение после добавления индуктора и измеряется в процентах. Скорость агрегации (VБорн) определяется как максимальный наклон кривой и измеряется в процентах в минуту. По кривой среднего размера агрегатов степень агрегации (CAR) определяется как максимальное значение среднего размера агрегатов после добавления индуктора и измеряется в относительных единицах. Скорость агрегации (VR) определяется как максимальный наклон кривой среднего размера и измеряется в относительных единицах в минуту. Показатель агрегации (IR) и (IБорн) – значение среднего размера агрегатов или среднего приращения в заранее заданное время (2 мин) после добавления индуктора, измеряется в относительных единицах и процентах соответственно.

Определение фибринолитической активности плазмы. Определение фибринолитической активности плазмы крови проводили стандартным методом с помощью набора «XIIa-зависимый фибринолиз» (НПО «РЕНАМ», Россия). Тест основан на измерении времени полного лизиса эуглобулиновой фракции, полученной из плазмы крови при осаждении в кислой среде и содержащей факторы свертывания крови и фибринолиза. Из плазмы крови выделяют эуглобулиновую фракцию, содержащую плазминоген, фибриноген, факторы свертывания и не содержащую ингибиторов фибринолиза. При добавлении к этой фракции кальция хлористого образуется сгусток фибрина, который затем лизируется плазмином. Реакция активируется фактором XIIа. Время от момента образования сгустка до его растворения отражает фибринолитическую активность исследуемой плазмы крови.

Оценка активности плазминогена. Оценку активности плазминогена выполняли стандартным хромогенным методом с помощью набора «Реахром-плазминоген» (НПО «РЕНАМ», Россия). Метод определения активности плазминогена в образце плазмы основан на его способности образовывать комплекс со стрептокиназой, который гидролизует пептидный хромогенный субстрат. Количество высвобождаемого при этом паранитроанилина (рNА) прямо пропорционально активности плазминогена в образце плазмы и оценивалось по оптической плотности образца против кюветы сравнения на спектрофотометре UNICO-2100 (США) при длине волны 405 нм.

Оценка показателей коагулограммы. Оценка гемостазиологических показателей выполнялась рутинными методами лабораторной клинической диагностики с использованием автоматического анализатора гемостаза (коагулометра) ACL TOP 700 (Werfen, США). Определяли протромбиновое время (ПТВ), международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновый индекс (ПТИ), активиро- ванное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Оценивали содержание фибриногена (по Клаусу) и D-димера (иммуноферментным методом).

Статистическая обработка результатов. Статистическую обработку экспериментальных данных проводили с использованием программы «Statisti- ca 13.0» (StatSoft Inc., США). Данные представлены в виде медианы (Me) и 25-го и 75-го процентилей. Для сравнения двух выборок использовали критерий Манна–Уитни. Различия считали статистически зна- чимыми при p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Поскольку с самого начала распространения ин- фекции у значительной части пациентов с тяжелым течением COVID-19 отмечено обширное внутрисосу- дистое свертывание крови, было предложено использовать коагуляционные тесты для оценки степени тяжести заболевания [14]. Коагулопатия при COVID-19 сходна с другими коагулопатиями, характерными для тяжелых инфекций, – такими, например, как ДВС- синдром или тромботическая микроангиопатия. Однако по клиническим и лабораторным показателям коагулопатия при COVID-19 имеет существенные отличия и может быть классифицирована как специфическое внутрисосудистое свертывание крови. В качестве характерных признаков в ряде исследований были предложены следующие показатели: высокий уровень D-димера (в некоторых случаях до 6-кратного превышения референтных значений) [10, 18, 19], высокое содержание фибриногена и пролонгированное протромбиновое время [14, 18]. По результатам клинических и лабораторных исследований отмечена взаимосвязь высокого уровня D-димера со смертностью пациентов с тяжелым течением COVID-19 [12]. Периодический контроль D-димера, протромбинового времени, фибриногена и числа тромбоцитов был рекомендован с целью оценки тяжести течения и эффективности терапии COVID-19.

Тромбоцитопения (от 100 до 150·109 /л) рассматривается многими авторами как один из основ- ных прогностических критериев тяжести течения COVID-19 [18–20], в то время как в других исследованиях указывается, что тромбоцитопения не всегда характерна для данной коагулопатии [14, 21] и коагулопатия при COVID-19, наряду с признаками, характерными для развернутой фазы ДВС-синдрома в виде высокого уровня D-димера, не имеет типичных признаков потребления фибриногена и тромбоцитов (число тромбоцитов умеренно снижено, значительно повышен фибриноген) [1].

В нашем исследовании зафиксирован выраженный (6-кратный) рост уровня D-димера, повышенное содержание фибриногена и несколько удлиненное протромбиновое время в сравнении с референтными значениями (табл. 1).

Количество тромбоцитов у пациентов было на 51 % (p<0,05) ниже, чем у практически здоровых лиц (табл. 2), однако тромбоцитопении в общепринятом понимании этого термина (<150·109 /л) зафиксиро- вано не было. Статистически значимых различий в показателях спонтанной агрегации тромбоцитов у пациентов в сравнении со здоровым контролем не выявлено, отмечена тенденция к снижению максимальной степени агрегации, скорости агрегации и к росту показателя агрегации тромбоцитов при CO- VID-19 (табл. 2).

Отмечено почти полное ингибирование реактив- ности тромбоцитов в отношении АДФ у пациентов – максимальная степень агрегации тромбоцитов, скорость агрегации и показатель агрегации, определяемые флуктуационным методом по З. А. Габбасову, были ниже, чем в группе контроля на 87,5 % (p<0,01), 97,7 % (p<0,001) и 74,5 % (p<0,01) соответственно. Аналогичные показатели, определяемые по методу Борна, были снижены на 95,3 % (p<0,01), 89,2 % (p<0,001) и 95,8 % (p<0,01) соответственно (табл. 2).

Такое изменение агрегационных свойств тромбоцитов может быть как следствием их гиперактивации при COVID-19, так и результатом непосредственного взаимодействия вируса SARS-CoV-2 с тромбоцита- ми. В ряде исследований было продемонстрировано, что вирус способен связываться как с тромбоцитами, влияя на их количество и функции, так и мегакариоцитами (воздействуя на процесс кроветворения). Механизм такого взаимодействия пока не выяснен, одними авторами высказываются предположения о вовлеченности АПФ-2-рецепторов, другими – о реализации этого процесса через AПФ2-независимый механизм и альтернативные рецепторы [22].

Кроме того, такое изменение агрегатных свойств тромбоцитов у обследуемых нами пациентов с тяжелой формой COVID-19 отчасти может быть обусловлено применением антикоагулянтной терапии. Известно, что гепарины способны ингибировать агрегацию тромбоцитов. Парентеральное введение низкомолекулярных гепаринов в профилактических дозах (40 мг и выше эноксапарин) рекомендовано ISTH (Международным обществом по тромбозу и гемостазу) в качестве тромбопрофилактики при ведении пациентов с COVID-19 (кроме случаев активного кровотечения и при количестве тромбоцитов менее 25∙109 /л) [23]. Кроме прямого антикоагулянтного эффекта, они еще оказывают противовирусное, противовоспалительное и цитопротекторное действие. Коагулопатия при COVID-19 играет важную роль в патогенезе тяжелого COVID-19 и требует направленной коррекции, однако, как было показано, применение только антитромботических препаратов малоэффективно, и изолированная терапия гепаринами при COVID-19 может быть недостаточна для предотвращения тромбозов [4, 9].

Существенная роль в развитии коагулопатии при тяжелой форме COVID-19 отводится и процессу фибринолиза. Вопрос о состоянии фибринолиза при COVID-19 остается открытым, одни авторы [14, 24] на основании повышенного содержания D-димера предполагают, что это обусловлено усиленным фибринолизом (легкие обладают высокой фибринолитической активностью). Другими авторами [25] зафиксировано отсутствие лизиса сгустка в течение 30 мин (при повышенном уровне D-димера) у 57 % пациентов, находившихся в отделении интенсивной терапии, с высокой степенью вероятности коррелировавшее с тромботическими осложнениями. Для объяснения этих результатов было высказано предположение, что при парадоксальном повышении уровня D-димера у таких пациентов основным источником D-димера выступают легкие при общем системном гипофибринолизе [26].

В нашем исследовании, несмотря на повышенную на 19,3 % (p<0,05) активность плазминогена у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, для лизиса сгустка потребовалось более 4 ч (табл. 2).

Эндотелий контролирует фибринолиз посредством высвобождения PAI-1. В условиях заражения SARS-CoV-2 эндотелиоциты начинают генерировать антифибринолитическое микроокружение, способствуя тромбоэмболии [6]. Дисрегуляция фибринолиза и дисбаланс сериновых протеаз вносят свой вклад в фибринолитический дефицит у пациентов с тяжелым течением COVID-19 [12].

Исходя из того, что плазмин вовлечен в процесс захвата и репликации SARS-CoV-2, был сделан вывод о том, что ингибирование активности плазмина может способствовать снижению риска инфицирования [24]. Однако в исследовании G. B. Moore et al. [27] было продемонстрировано, что назначение t-PA значительно улучшало дыхательную функцию SARS- CoV-2-инфицированных пациентов с острым респираторным синдромом (ОРС) за счет растворения периальвеолярных отложений фибрина вплоть до отмены интубации. В активации тканевого активатора плазминогена t-PA участвует АПФ2, и утрата АПФ2 смещает баланс PAI-1/tPA в сторону протромботического состояния [14]. Кроме того, принудительная вентиляция легких при ОРС может приводить к повреждению легких, которое само по себе вызывает бронхолегочную коагулопатию с существенным снижением активности t-PA [28].

Анализ показателей свертывания цельной крови у пациентов с тяжелым течением COVID-19 продемонстрировал повышенную на 33,5 % (p<0,05) свертываемость крови уже в начальной точке измерения (табл. 3).

О существенной активизации контактной фазы коагуляции (тромбоцитарного гемостаза) свидетельствуют повышенные в сравнении с контролем амплитуда этой фазы и ее интенсивность (А1 и ИКК) на 95,8 и 100 % (p<0,01) соответственно (табл. 3). Время свертывания крови (ВСК) у пациентов было сокращено на 35,1 % (p<0,05), интенсивность коагуляционного драйва (ИКД), которая характеризует в основном протеолитический этап свертывания, на 62,9 % (p<0,05) превышала контрольные значения. На значительную интенсификацию полимеризационного этапа свертывания крови указывают повышенные амплитуда полимеризации сгустка (АПС), ее интенсивность (ИПС) и максимальная амплитуда сгустка (МА): на 84,9 % (p<0,01), 43,5 % (p<0,05) и 23,7 % (p<0,05) соответственно (табл. 3).

При использовании сходного метода оценки состояния системы гемостаза (ротационной тромбоэластографии) у пациентов с COVID-19 M. G. Gönenli et al. [21] пришли к выводу о том, что тромбоэласто- грамма позволяет выявить коагулопатию, даже если рутинными тестами она не обнаруживается. В их ис- следовании выявлена корреляция параметров тромбоэластографии с другими показателями (уровнем фибриногена, D-димера, количеством тромбоцитов), изменения параметров тромбоэластографии нарастали по мере усиления тяжести течения заболевания: у пациентов с тяжелой формой COVID-19 было сокращено время формирования сгустка и повышена его максимальная устойчивость.

Показатель интенсивности лизиса и ретракции сгустка (ИЛРС) у обследуемых нами пациентов был на 23,7 % (p<0,05) выше, чем в контроле (табл. 3), что в определенном смысле противоречит получен- ным нами данным по оценке фибринолитической активности плазмы (табл. 2). Возможно, такое противоречие обусловлено тем, что оценка фибринолитической активности плазмы включала в себя только XIIа-зависимый фибринолиз. Кроме того, на процессы лизиса и ретракции сгустка в цельной крови могут оказывать влияние клеточные элементы крови. Литическая активность в исследуемой пробе крови представляет собой интегративную составляющую плазмина, лейкоцитарных протеаз (гранулоцитарной эластазы, катепсина G, моноцитарного катепсина Д, комплемента), находящуюся в данном объеме крови [16]. При определенных условиях существенное влияние на механические и физико-химические свойства сгустка могут оказывать эритроциты, изменяя струк- туру и свойства нитей фибрина, делая сгусток пори- стым, что облегчает доступ лизирующим агентам [29].

Парадоксальное ингибирование фибринолитической активности плазмы при ее изолированной оценке по тесту XIIа-зависимого фибринолиза свидетельствует о комплексном характере патогенетических механизмов коагулопатии при инфицировании SARS-CoV-2, вовлеченности клеточных компонентов крови и сосудистой стенки в процесс патологического тромбообразования.

Заключение

Таким образом, проведенное нами исследование, несмотря на небольшую выборку включенных в него пациентов, продемонстрировало выраженные изме- нения состояния системы гемостаза у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Среди наиболее значимых отклонений от нормы нами отмечен значительный рост уровня D-димера, который, в соответствии с опубликованными данными, коррелирует с вероятностью тромботических событий, с тяжестью заболевания и со смертностью пациентов. Однако сложно судить, является такая корреляция специфической и значимой именно для COVID-19, поскольку ранее аналогичная взаимосвязь была зафиксирована и для пациентов с иными заболеваниями в критиче- ском состоянии.

Отдельные аспекты состояния системы гемостаза, оцениваемые с использованием изолированных тестов на образцах плазмы крови, не всегда отражают реальные процессы, происходящие в цельной крови, показатели процесса свертывания цельной крови, несомненно, в бóльшей мере отражают комплекс сложных патологических изменений и возможных компенсаторных механизмов в системе гемостаза при инфицировании SARS-CoV-2, имеющих место in vivo. Проблема специфической коагулопатии при COVID-19 требует дальнейшего изучения и выясне- ния ее механизмов.

Литература/References

1. Временные методические рекомендации. Профилакти- ка, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 13.1. – 2021. – C. 236. [Interim guidelines. Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19). Version 13.1. 2021;236. (In Russ.)].

2. COVID-19 и сосудистые нарушения (обзор литера- туры) / Н. Н. Петрищев, О. В. Халепо, Ю. А. Вавиленкова, Т. Д. Власов // Регионарное кровообращение и микроцир- куляция. 2020;19(3):90–98. Doi: 10.24884/1682-6655-2020- 19-3-90-98. [Petrishchev NN, Khalepo OV, Vavilenkova YA, Vlasov TD. COVID-19 and vascular disorders (literature review) // Regional blood circulation and microcirculation. 2020;19(3):90–98. (In Russ.)]. Doi: 10.24884/1682-6655- 2020-19-3-90-98.

3. Shan A, Donovan K, MacHugh A, Pandey M, Aaron L, Bradbury CA, Stanworth SJ, Alikhan R, Von Kier S, Maher K, Curry N, Shapiro S, Rowland MJ, Thomas M, Mason R, Holland M, Holmes T, Ware M, Gurney S, McKechnie SR. Thrombotic and hemorrhagic complications in critically ill patients with COVID-19: a multicenter observational study // Crit Care. 2020;24(1):561. Doi: 10.1186/s13054-020-03260-3.

4. Ahmed S, Zimba O, Gasparyan AY. Thrombosis in Coronavirus disease 2019 (COVID-19) through the prism of Virchow’s triad // Clin Rheumatol. 2020;(11):1–15. Doi: 10.1007/s10067-020-05275-1.

5. Giannis D, Ziogas IA, Gianni P. Coagulation disorders in coronavirus infected patients: COVID-19, SARS-CoV-1 MERS-CoV and lessons from the past // J Clin Virol. 2020; (127):104362. Doi: 10.1016/j.jcv.2020.104362.

6. Rajendran P, Rengarajan T, Thangavel J, Nishigaki Y, Sakthisekaran D, Sethi G, Nishigaki I.The vascular endothelium and human diseases // Int J Biol Sci. 2013;9(10):1057. Doi: 10.7150/ijbs.7502.

7. Singhania N, Bansal S, Nimmatoori DP, Ejaz AA, McCullough PA, Singhania G. Current overview on hyper- coagulability in COVID-19 // Am J Cardiovasc Drugs. 2020; 20(5):393–403. Doi: 10.1007/s40256-020-00431-z.

8. Labò N, Ohnuki H, Tosato G. Vasculopathy and coagu- lopathy associated with SARS-CoV-2 infection // Cells. 2020; 9(7):1583. Doi: 10.3390/cells9071583.

9. Maier CL, Truong AD, Auld SC, Polly DM, Tanksley CL, Duncanet A. COVID-19-associated hyperviscosity: a link between inflammation and thrombophilia? // Lancet. 2020;395(10239): 1758–1759. Doi: 10.1016/S0140-6736(20)31209-5.

10. Miesbach W, Makris M. COVID-19: Coagulopathy, Risk of Thrombosis, and the Rationale for Anticoagulation // Clin Appl Thromb Hemost. 2020;(26):1–7. Doi: 10.1177/ 1076029620938149.

11. Salamanna F, Maglio M, Landini MP, Fini M. Platelet functions and activities as potential hematologic parameters related to Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) // Platelets. 2020;31(5): 627–632. Doi: 10.1080/09537104.2020.1762852.

12. Kipshidze N, Dangas G, White CJ, Kipshidze N, Sid- diqui F, Lattimer CR, Carter CA, Fareed J. Viral Coagu- lopathy in Patients With COVID-19: Treatment and Care // Clin Appl Thromb Hemost. 2020;(26):1–7. Doi: 10.1177/ 1076029620936776.

13. Chérif F, Laraba-Djebari F. Bioactive Molecules De- rived from Snake Venoms with Therapeutic Potential for the Treatment of Thrombo Cardiovascular Disorders Associated with COVID 19 // The Protein Journal. 2021;(9):1–43. Doi: 10.1007/s10930-021-10019-4.

14. Iba T, Levy JH, Levi M, Thachil J. Coagulopathy in COVID-19 // Thromb Haemost. 2020;(18):2103–2109. Doi: 10.1111/jth.14975.

15. COVID-19 coagulopathy: an evolving story // Lan- cet Haematol. 2020;7(6):E425. Doi: 10.1016/S2352-3026 (20)30151-4.

16. Тютрин И. И., Удут В. В. Низкочастотная пьезо- тромбоэластография цельной крови: алгоритмы диагно- стики и коррекции гемостазиологических расстройств. – Томск, 2016. – C. 170. [Tyutrin I, Udut V. Low-frequency piezothromboelastography of whole blood: algorhytms of diagnostics and corrections of hemostasiological disorders. Tomsk, 2016;170. (In Russ.)].

17. Габбасов З. А., Попов Е. Г., Гаврилов И. Ю. и др. Новый высокочувстительный метод анализа агрегации тромбоцитов // Лабораторное дело. – 1989. – Т. 10. – С. 15–18. [Gabbasov Z, Popov E, Gavrilov I et al. New high sensitive method of analysis of platelet aggregation // Labo- ratornoe delo. 1989;(10):15–18. (In Russ.)].

18. Levi M, Thachil J. Coronavirus Disease 2019 Coagu- lopathy: Disseminated Intravascular Coagulation and Throm- botic Microangiopathy – Either, Neither, or Both // Semin Thromb Hemost. 2020;46(7):781–784. Doi: 10.1055/s-0040-1712156.

19. Del Sole F, Farcomeni A, Loffredo L, Carnevale R, Me- nichelli D, Vicario T, Pignatelli P, Pastori D. Features of severe COVID-19: A systematic review and meta-analysis // Eur J Clin Invest. 2020;50(10):E13378. Doi: 10.1111/eci.13378.

20. Xu P, Zhou Q, Xu J. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients // Ann Hematol. 2020;99(6):1205–12508. Doi: 10.1007/s00277-020-04019-0.

21. Gönenli MG, Komesli Z, İncir S, Yalçın Ö, Akay OM. Rotational Thromboelastometry Reveals Distinct Coagulation Profiles for Patients With COVID-19 Depending on Disease Severity // Clin Appl Thromb Hemost. 2021;(27):1–7. Doi: 10.1177/10760296211027653.

22. Shen S, Zhang J, Fang Y et al. (2021) SARS-CoV-2 interacts with platelets and megakaryocytes via ACE2-inde- pendent mechanism // J Hematol Oncol. 2021;(14):72. Doi: 10.1186/s13045-021-01082-6.

23. Thachil J, Tang N, Gando S et al. ISTH interim guid- ance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19 // J Thromb Hemost. 2020;18(5):1023–1026. Doi: 10.1111/jth.14810.

24. Al-Kuraishy HM, Hussien NR, Al-Naimi MS, Al-Buhad- ily AK, Al-Gareeb AI Lungnier C. Renin–angiotensin system and fibrinolytic pathway in COVID-19: One-way skepticism // Biomed Biotechnol Res J 2020;(4):S33–40. Doi: 10.4103/bbrj. bbrj_105_20.

25. Wright FL, Vogler TO, Moore EE, Moore HB, Wohlauer MV, Urban S, Nydam TL, Moore PK, McIntyre Jr RC. Fibrino- lysis shutdown correlates to thromboembolic events in severe COVID-19 infection // J Am Coll Surg. 2020;231(2):193–203. Doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2020.05.007.

26. Ibañez C, Perdomo J, Calvo A, Ferrando C, Revert- er JC, Tassies D, Blas A. High D dimers and low global fi- brinolysis coexist in COVID19 patients: what is going on in there? // J Thromb Thrombolysis. 2020:1–5. Doi: 10.1007/ s11239-020-02226-0.

27. Moore HB, Barrett CD, Moore EE, McIntyre RC, Moore PK, Talmor DS et al. Is there a role for tissue plas- minogen activator (tPA) as a novel treatment for refractory COVID-19 associated acute respiratory distress syndrome (ARDS)? // J Trauma Acute Care Surg. 2020;(20):13–19. Doi: 10.1097/TA.0000000000002694.

28. Schultz MJ, Determann RM, Royakkers AA, Wolthuis EK, Korevaar JC, Levi MM. Bronchoalveolar activation of coagu- lation and inhibition of fibrinolysis during ventilator-associ- ated lung injury // Crit Care Res Prac. 2012;(2012):8. Doi: 10.1155/2012/961784. Article ID: 961784.

29. Weisel JW, Litvinov RI. Red blood cells: the forgotten player in hemostasis and thrombosis // J Thromb Haemost. 2019. Doi: 10.1111/jth.14360.

Карта поставок
Архангелская область
  • Архангельский клинический онкологический диспансер
Хабаровский край
  • "Амурская ЦРБ", г. Амурск
  • "Родильный дом №1", г. Хабаровск
  • "301 Военный клинический госпиталь", г. Хабаровск
Забайкальский край
  • «Государственная медицинская академия», г. Чита
Республика Бурятия
  • «ГК БСМП им. В. В. Ангапова», г. Улан-Удэ
  • РКБ им. Н. А. Семашко, г. Улан-Удэ
  • Отделенческая больница ОАО "РЖД", г. Северобайкальск
Алтайский край
  • “Городская больница №2”, г. Бийск
  • “Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования”, г. Барнаул
  • Перинатальный центр, г. Барнаул
Кемеровская область
  • "Городская клиническая больница №2", г. Кемерово
  • "НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний", г. Кемерово
  • "Городская клиническая больница 5", г. Новокузнецк
  • "Зональный перинатальный центр", г. Новокузнецк
  • "Родильный дом 3", г. Новокузнецк
  • "Медлайн", г. Кемерово
Томская область
  • "«НИИ курортологии и физиотерапии ФМБА", г. Томск
  • «Городская больница №3», г. Томск
  • «Детская городская больница №1» , г. Томск
  • «ГБСМП», г. Томск
  • «Томская ЦРБ», г. Томск
  • «Асиновская ЦРБ», г. Асино
  • «Каргасокская ЦРБ», Каргасок
  • «Кривошеинская ЦРБ», Кривошеино
  • «Молчановская ЦРБ», Молчанов
  • «Парабельская ЦРБ», Парабель
  • «Колпашевская ЦРБ», г. Колпашево
  • «Первомайская ЦРБ», Первомайское
  • ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск
  • «Томский областной онкологический диспансер», г. Томск
  • «Томская областная клиническая туберкулезная больница», г. Томск
  • «Сибирский государственный медицинский университет», г. Томск
  • «Ваш доктор рядом», г. Томск
  • «Институт мужского здоровья», г. Томск
Ямало-Ненецкий автономный округ
  • «Ноябрьская ЦРБ», г. Ноябрьск,
  • «Городская больница», г. Губкинский
  • «Новоуренгойская ЦРБ», г. Новый Уренгой
  • «Надымская ЦРБ», г. Надым
  • «Окружная клиническая больница», г. Салехард
  • "Городская больница", г. Муравленко
Омская область
  • «Клинический онкологический диспансер», г. Омск.
  • «Государственная медицинская академия», г. Омск.
  • «Западно-Сибирский медицинский центр ФМБА», г. Омск.
Астраханская область
  • "Клинический родильный дом", г. Астрахань
Республика Башкортостан
  • "“Республиканский кардиологический диспансер”, г. Уфа
Республики Татарстан:
  • ГАУЗ "Городская больница №2", г. Набережные Челны
  • «Детская республиканская клиническая больница» г. Казань.
Самарская область
  • «Сызранская центральная городская больница», г. Сызрань
  • «Городская клиническая больница № 2 имени Н.А. Семашко», г. Самара
  • "Областная клиническая больница", г. Самара
  • «Противотуберкулезный диспансер», г. Тольятти
Пензенская область
  • «Земетчинская ЦРБ», п.г.т. Земетчино
  • «Каменская ЦРБ», г. Каменка
  • «Кузнецкая ЦРБ», г. Кузнецк
  • «Нижнеломовская ЦРБ», г. Нижний Ломов
  • «Сердобская ЦРБ», г. Сердобск
Нижегородская область
  • "Родильный дом №4" г. Нижний Новгород
    • ПОМЦ ФМБА России, г. Нижний Новогород
    • "Родильный дом" г. Арзамас
    • "Перинатальный центр", г. Дзержинск
Тульская область
  • «Городская больница №1″, г. Донской
Рязанская область
  • «Касимовская ЦРБ», г. Касимов
  • «Городская клиническая больница №8″, г. Рязань
Москва и Московская область
  • “Родильный дом №6 им.А.А. Абрикосовой “, г. Москва
  • "Многопрофильная клиника "Союз", г. Москва
  • "ЦКБ РАН", г. Москва
  • "Клиническая больница №123 ФМБА", г. Одинцово
  • Ветеринарная клиника «Белый клык», г. Москва
  • МЦ "Вита Медикус", г. Видное
  • Мединцентр ГлавУпдк при МИД РФ, г. Москва
  • Московский областной онкологический диспансер, г. Балашиха
  • Родильный дом, г. Сергиев Пасад,
  • Родильный дом, г. Раменское,
  • МЦ "Виталис", г. Москва
  • "Одинцовская РБ №2", с. Перхушково
  • ГКБ №45, г. Звенигород
  • ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова
  • Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии
  • "Одинцовская РБ №3", с. Никольское
  • "Клиника ЛМС", г. Москва
Санкт-Петербург и Ленинградская область
  • «Клиническая больница № 122 имени Л.Г. Соколова ФМБА", г. Санкт-Петербург»
  • "MedSwiss", г. Санкт-Петербург
  • "Волосовская ЦРБ", г. Волосов
  • "Токсовская РБ", г. Токсово
  • Перинатальный центр, г. Гатчина
  • "Родильный дом №16", г. Санкт-Петербург
  • СПБ ГБУЗ "Госпиталь для ветеранов войн", г. Санкт-Петербург
  • ГБУЗ "Больница Боткина", г. Санкт-Петербург
  • ЗАО "Ассоциация разработчиков и производителей систем мониторинга "АСМ"", г. Санкт-Петербург
  • Петербургский филиал ядерной физики им. Константинова, г. Гатчина
Пермский край
  • «Ордена «Знак Почета» краевая клиническая больница», г. Пермь
  • «Краевая больница № 3 «Центр диализа», г. Пермь
  • "Городская клиническая больница им. М.А. Тверье", г. Пермь
Ярославская область
  • «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского», г. Ярославль
  • ГУЗ ЯО КБ №9 г.Ярославль
  • ГУЗ ЯО КБ №2 г.Ярославль
Сахалинская область
  • «Южно-Курильская ЦРБ», о. Шикотан
Костромская область
  • МЧУ ДПО Нефросовет, г. Кострома
  • "Медицинский центр Мирт", г. Кострома
Удмурская республика
  • Ижевская Государственная Медицинская Академия, Ижевск
  • Глазоваская ЦРБ, Глазов
Тверская область
  • ГБУЗ Областной клинический перинатальный центр имени Е.М. Бакуниной, г. Тверь
Свердловская область
  • "Ревдинская ЦГБ", Ревдино
  • "ФГБУ "НИИ ОММ", г. Екатеринбург
  • Противотуберкулёзный диспансер, г. Екатеринбург
  • "Родильный дом №1", г. Нижний Тагил
  • "Госпиталь восстановительных инновационных технологий", г. Нижний Тагил
  • "Алапаевская городская больница", г. Алапаевск
  • "Талицкая ЦРБ", г. Талицк
  • "Белоярская ЦРБ", г. Белоярск
Республика Дагестан
  • Перинатальный центр, г. Хасавюрт
  • Перинатальный центр, г. Махачкала
Волгоградская область
  • БСМП №25, г. Волгоград
  • Родильный дом №1, г. Волгоград
  • Родильный дом №2, г. Волгоград
  • БУЗ "Волгоградский областной клинический кардиологический центр"
  • КБ №4, г. Волгоград
Курганская область
  • Перинатальный центр, Курган
Оренбуржская область
  • Перинатальный центр, г. Оренбург
Новосибирская область
  • НИИТО, г. Новосибирск
  • СОМЦ ФМБА, г. Новосибирск
  • НГМУ, г. Новосибирск
  • Городская клиническая больница №34, г. Новосибирск
  • НИМЦ им. ак. Е.Н.Мешалкина, г. Новосибирск
Ростовская область
  • Перинатальный центр, г. Ростов
  • Родильный дом", г. Таганрог
  • Родильный дом №5, г. Ростов
  • ГБСМП, г. Шахты
  • ФГБУЗ ЮОМЦ ФМБА, г. Ростов
  • Городская больница №7, г. Ростов
Мурманская область
  • Родильный дом №3, г. Мурманск
Брянская область
  • Перинатальный центр, г. Брянск
  • ГАУЗ Городская больница №2, г. Брянск
  • ГАУЗ Городская больница №1, г. Брянск
Воронежская область
  • Областная клиническая больница, г. Воронеж
  • Воронежская областная детская клиническая больница № 1, г. Воронеж
  • ВГКБСМП № 8,г.Воронеж
  • ВГКБ № 3,г.Воронеж
  • Калачевская РБ,г.Калач
  • Новохоперская РБ»,г.Новохоперск
  • Острогожская РБ,г.Острогожск
  • Павловская РБ,г.Павловск
  • ВРД № 3,г.Воронеж
  • Россошанская РБ,г.Россошь
  • ВГКБСМП № 10,г.Воронеж
  • Бобровская РБ,г.Бобров
  • ОДКБ № 2,г.Воронеж
  • ВГКБСМП №1,г.Воронеж
  • Семилукская РБ им.А.В.Гончарова,г.Семилуки
  • Лискинская РБ,г.Лиски
  • Батрулиновская РБ,г.Батрулиновка
  • Хохольская РБ,Хохольский р/п
Кабардино-Балкария
  • Перинатальный центр, г. Нальчик
Красноярский край
  • Родильный дом №4, г. Красноярск
    • Родильный дом №2, г. Красноярск
    • Перинатальный центр, г. Норильск
Республика САХА (Якутия)
  • «Республиканская больница №2 – Центр экстренной медицинской помощи», г. Якутск
  • «Республиканская больница №1 -Национальный центр медицины», г. Якутск
  • «Якутская городская клиническая больница», г. Якутск
  • «Алданская центральная районная больница», г. Алдан
  • НПЦ «Фтизиатрия, г. Якутск
Республика Адыгея
  • «Городская клиническая больница», г. Майкоп
Республика Узбекистан
  • «Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр акушекрства и гинекологии», г. Ташкент

Акмолинская область (Казахстан)
  • "Центр охраны материнства и детства", г. Астана
  • "Перинатальный центр", г. Кокчетав

Саратовская область
  • Городская клиническая больница №10, г. Саратов

Ульяновская область
  • Перинатальный центр, г. Ульяновск

Челябинская область
  • Городская больница №2, г. Миасс
  • Частный центр "Источник", г. Челябинск
  • Городская клиническая больница №1, г. Челябинск
  • Городская клиническая больница №6, г. Челябинск
  • ОКБ №2, г. Челябинск
  • Городская клиническая больница №9, г. Челябинск
  • ОКБ №3, г. Челябинск

Краснодарский край
  • Противотуберкулезный диспансер, г. Краснодар
  • Городская больница №3, г. Краснодар

Республика Крым
  • Клиника "Генезис", г. Симферополь
  • ГБ №5, г. Севастополь
  • ГКБ №7, г. Симферополь
  • Ленинская ЦРБ

Псковская область
  • Перинатальный центр, г. Псков

Республика Карелия
  • Перинатальный центр, г. Петрозаводск

Иркутская область
  • Боханская ЦРБ, г. Бохан
  • Многопрофильная медицинская клиника "Союз", г. Иркутск

Владимирская область
  • Перинатальный центр, г. Владимир

Восточно-Казахстанская область (Казахстан)
  • Перинатальный центр, г. Усть-Каменогорск

Ивановская область
  • Медицниский центр «Европа», г. Иваново

Республика Хакасия
  • «Межрайонный родильный дом», г. Черногорск
  • Республиканский клинический перинатальный центр, г. Абакан

Камчатский край
  • Филиал № 2 ФГКУ "1477 Военно-морской клинический госпиталь" МО РФ
Ханты-мансийский Автономный Округ
  • Сургутская городская клиническая больница, г. Сургут
Вологодская область
  • Череповецкий городской родильный дом, г. Череповец
  • Вологодская инфекционная больница, г. Вологда
Республика Тыва
  • Инфекционная больница, г. Кызыл
Яндекс.Метрика