Выберите язык:
RU EN
Наши телефоны:
(3822) 52-75-22
mednord-t

Особенности фармакодинамики антиагрегантов в коррекции тромботических осложнений при политравме

М.А. Соловьев, В.В. Удут, И.И. Тютрин, О.С. Карчагина
Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга
Сибирский государственный медицинский университет

Для оптимизации противотромботической терапии в критических ситуациях изучены специфические и плейотропные эффекты различных групп антиагрегантов на этапах фибриногенеза. Выявлено, что на начальных этапах гемокоагуляции (инициации/амплификации) выраженный специфический антиагрегантный эффект блокаторов циклооксигеназы (ЦОГ-1) и АДФ-рецепторов сопровождается усилением тромбиновой активности и формированием хронометрической гиперкоагуляции. Блокатор фосфодиэстеразы, проигрывая в специфическом антиагрегантном эффекте, в меньшей степени оказывает влияние на изменение тромбиновой активности, на последующих этапах фибриногенеза обеспечивая хронометрическую и структурную гипокоагуляцию. Выявленные различия в плейотропных эффектах изучаемых антиагрегантов диктуют необходимость тщательного подбора при их включении в программы антитромботической терапии. Так, в случаях выявленного усиления тромбиновой активности патогенетически оправдано назначение блокаторов фосфодиэстеразы. С учетом влияния препаратов на все этапы фибриногенеза при тромбогеморрагическом синдроме применение антиагрегантов должно быть основано на результатах индивидуальной оценки гемостаза. В качестве метода получения оперативной информации о состоянии гемостатического потенциала рекомендуется использовать технологию низкочастотной пьезотромбоэластографии.

Ключевые слова: антиагреганты, низкочастотная пьезотромбоэластография, гемостатический потенциал, фибриногенез, персонификация терапии.

Введение

По статистике ВОЗ, тяжелые механические травмы среди причин смертности уступают лишь онкологическим и сердечно-сосудистым заболеваниям, особенно у лиц моложе 45 лет [8]. По данным Росстата (http://www.gks.ru), в 2012 г. в Российской Федерации были зарегистрированы 13 млн 402 тыс., или 9360 травм на 100 тыс. населения. На рис. 1 представлена структура травм в России в 2012 г. Уместно заметить, что поверхностные травмы в структуре травм составили только 33,6 %.

Оперативный выбор тактики ведения пострадавших при политравме является одним из наиболее актуальных вопросов оказания медицинской помощи в чрезвычайных ситуациях. Высокая летальность связана с тяжестью повреждения внутренних органов, тяжелыми открытыми переломами и отрывами конечностей и, как результат, частыми ранними и поздними осложнениями травм (травматический шок, тромбогеморрагические осложнения, жировая эмболия, сепсис и др.).

Тромбогеморрагические осложнения при политравме достигают 90 %. Частота возникновения тромбоза глубоких вен нижних конечностей составляет 60–90 %. Практически все схемы лечения или профилактики тромбозов и тромбоэмболий содержат, наряду с антикоагулянтами, антиагреганты [1, 9]. Однако, несмотря на то, что участие тромбоцитов в первичном звене гемостаза является их основной функцией, присущие им адгезивно-секреторно-агрегационная, коагуляционная, ретрактильная и фибринолитическая активности существенно влияют на процесс образования поперечно сшитого фибрина на всех этапах его формирования (инициации/амплификации, пропагации, латеральной сборки) и последующего лизиса [2, 11]. Именно поэтому существуют проблемы их применения, касающиеся не только резистентности к препаратам, составляющей, по данным ряда исследований, от 5 до 40 % [4, 5, 9], и сложности оценки  их фармакодинамики, но и с учетом влияния лекарственных средств на результирующий – гемостатический потенциал определяют сложность подбора оптимальной дозы и дискретности назначения особенно в критических состояниях [3].

Целью настоящего исследования явилась оценка фармакодинамики антиагрегантов в отношении системы регуляции агрегатного состояния крови у здоровых добровольцев с использованием «глобального» теста НПТЭГ цельной крови.

Материалы и методы
В исследовании приняли участие 30 здоровых добровольцев, средний возраст (25 ± 3,1) года, после подписания добровольного информированного согласия (протокол заседания локального этического комитета № 19 от 01.11.2013 г.). Все обследуемые были разделены на 3 группы для оценки влияния 3 антиагрегантов с различным механизмом действия:

  • 1-я (n = 10) – получали блокаторы циклооксигеназы (ЦОГ-1) (однократно кардиомагнил в дозе 150 мг, внутрь);
  • 2-я (n = 10) – получали блокаторы АДФрецепторов (P2Y12) тромбоцитов (однократно клопидогрель в дозе 150 мг, внутрь); 
  • 3-я (n = 10) – получали блокатор фосфодиэстеразы (однократно пентоксифиллин в дозе 100 мг, внутрь).

Стандартизация этапа пробоподготовки обеспечивалась забором крови из кубитальной вены без наложения жгута (1 мл) в 3-компонентный силиконированный шприц (объем 2,5 мл, производства фирмы «SFM Hospital Products GmbH», Германия) для разовой кюветы из медицинского пластика (объем – 0,45 мл, производства «Меднорд», Россия) с немедленным (10–12 с) началом исследования.
Функциональное состояние системы гемостаза оценивали методом НПТЭГ на аппаратнопрограммном комплексе АРП-01М «Меднорд», Россия, регистрационное свидетельство ФРС № 2010/09767.
Определение гемостатического потенциала – интегративной составляющей полного цикла гемокоагуляции, обеспечивающей необходимую текучесть крови и ограничение экстравазации компонентов крови при нарушении целостности или повреждении сосудистой стенки – производили при помощи компьютерной программы информационной компьютерной системы (ИКС) «ГЕМО-3», включающей информацию о:

  • начальном этапе коагуляции – инициации/амплификации, интенсивности контактной коагуляции (ИКК), отн. ед.;
  • тромбиновой активности – константе тромбиновой активности (КТА, отн. ед.) и интенсивности коагуляционного драйва (ИКД, отн. ед.);
  • интенсивности полимеризации сгустка (ИПС, отн. ед.);
  • времени образования поперечно сшитого фибрина (t5, мин);
  • максимальной плотности сгустка (МА, отн. ед.);
  • коэффициенте суммарной противосвёр-тывающей активности (КСПА, отн. ед.);
  • интенсивности ретракции и лизиса сгустка (ИРЛС, отн. ед.);
  • «точке желирования» (t3– время свёртывания крови, мин).

На рис. 2 наглядно представлен алгоритм определения показателей НПТЭГ. Расчет анализируемых показателей проводили по формулам:

ИКК = (А1– А0) / t1; КТА = 100/t2;

ИКД = (А3– А0) / t3;

ИПС = (А4– А3) / t4(const);

КСПА = ИКД / ИПС;

ИТС (интенсивность тотального свертывания) = МА/t5;

ИРЛС  = [(МА–А6) •100]/МА.

Полученные количественные данные обработали с помощью программ Microsoft Excel и SPSS 13.0. На 1-м этапе проверили нормальность распределения количественных показателей с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Затем провели статистическое описание различных групп, включенных в исследование с использованием непараметрических методов. Оценивали количественные данные, представленные в виде Me [LQ; UQ] (где Me – медиана, LQ – нижний квартиль, UQ – верхний квартиль). Для проверки статистических гипотез о различии между исследуемыми группами использовали непараметрический критерий Манна–Уитни.

Результаты и анализ

Как видно из представленных в таблице и на рис. 2 результатов, гемостатический потенциал после приема кардиомагнила, клопидогреля и пентоксифиллина может быть охарактеризован в алгоритме оценки НПТЭГ как «сдвиг вправо и вниз». При этом необходимо отметить, что, несмотря на отсутствие статистически значимых изменений показателя t3(точки желирования), интенсивность ИКД значимо снижается после приема кардиомагнила и клопидогреля на 30 % (p < 0,01) и 18 % (p < 0,05) соответственно.

Ключевые изменения наблюдаются на начальных этапах гемокоагуляции (инициации/ амплификации), оцениваемые показателями t1и ИКК. Время реакции (t1) после приема кардиомагнила, клопидогреля и пентоксифиллина увеличивается с 0,7 [0,3; 0,9] до 2,3 [1,5; 2,9], до 2,1 [1,65; 3,2], до 1,05 [0,8; 1,5] (p < 0,001,p < 0,001 и p < 0,05 соответственно). Очевидным свидетельством антиагрегантного эффекта препаратов является динамика показателя ИКК, снижающегося в 4,5 (p < 0,001), 2,5 (p < 0,01) и 1,8 раза (p < 0,05) соответственно для сравниваемых антиагрегантов.

При этом обращают на себя внимание два ключевых момента: выявленная явная тенденция усиления тромбиновой активности после приема клопидогреля и пентоксифиллина – прирост КТА на 16 и 21 % соответственно и формирующаяся структурная и хронометрическая гипокоагуляция при приеме пентоксифиллина (увеличение t5 на 12 % при p < 0,01; уменьшение МА на 13 % при p < 0,01). В ответ на однократный прием кардиомагнила и клопидогреля формируется хронометрическая гиперкоагуляция (уменьшение t5 на 12 % при p < 0,01 и 10 % при p < 0,01 соответственно).

По наблюдаемым результатам анализа «глобального» теста, реализованного в пробах цельной крови с использованием технологии НПТЭГ, получена информация об угнетение антиагрегантами начального этапа коагуляции и представляющего специфическое действие препаратов. При этом мы видим различия их влияния на этапах пропагации и латеральной сборки процесса фибриногенеза.

В результате применения пентоксифиллина характерно формирование структурной и хронометрической гипокоагуляции, оптимально дополняющей его антиагрегантное действие в силу замедления скорости образования полноценного фибринового сгустка (поперечно сшитый фибрин). Назначение клопидогреля приводит к достаточно выраженной структурной гипокоагуляции, что свидетельствует о торможении процессов латеральной сборки фибрина и, следовательно, незавершенности фибриногенеза с формированием низкой устойчивости фибринового сгустка к эндогенным фибринолитикам. Вполне вероятно, что выявленное формирование хронометрической гиперкоагуляции в плейотропных эффектах кардиомагнила и клопидогреля приводит при использовании последнего к активации противосвертывающей системы, обеспечивающей его структурный гипокоагуляционный эффект.

Полученные результаты наглядно демонстрируют участие анализируемых антиагрегантов (специфический эффект) в изменении гемостатического потенциала цельной крови (плейотропный эффект), неравнозначно влияя на его результирующую – фибриногенез, что должно учитываться при терапии пострадавших при политравме.

Из исследования был исключен пациент, НПТЭГ которого после приема кардиомагнила не претерпевала изменений. В последующем по результатам исследования агрегационной функции тромбоцитов у него была выявлена аспиринорезистентность (рис. 4).


Заключение

Полученные результаты свидетельствуют о том, что на начальных этапах фибриногенеза (инициации/амплификации) специфический антиагрегантный эффект блокаторов ЦОГ-1 и АДФ-рецепторов сопровождается усилением тромбиновой активности и формированием хронометрической гиперкоагуляции на этапах пропагации и латеральной сборки фибрина. Блокатор фосфодиэстеразы, проигрывая в специфическом антиагрегантном эффекте блокаторам ЦОГ-1 и АДФ-рецепторов, в меньшей степени влияет на изменение тромбиновой активности, на последующих этапах фибриногенеза обеспечивая хронометрическую и структурную гипокоагуляцию.

Эти моменты должны приниматься во внимание при назначении антиагрегантов для коррекции имеющихся нарушений гемостатического потенциала. При мониторинге и контроле антиагрегантной терапии у пациентов с политравмой с оценкой специфических эффектов и определением ее влияния на гемостатический потенциал цельной крови рекомендуется использование метода низкочастотной пьезотромбоэластографии, который позволяет врачу в режиме реального времени оценить влияние препаратов на всех этапах фибриногенеза.

Литература

1. Баешко А.А., Крючок А.Г., Корсак С.И., Юшкевич В.А. Клинико-патологоанатомический анализ послеоперационной ТЭЛА // Архив патологии. 2001. Т. 63, № 1. С. 23–27.
2. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. 3-е изд. М. : Ньюдиамед, 2008. 289 с.
3. Бурячковская Л.И., Учитель И.А., Сумароков А.Б., Попов Е.Г. Проблемы оценки эффективности дезагрегатной терапии в клинической практике // Терапевтический архив. 2009. Т. 81, № 5. С. 41–46.
4. Зиганшина А.У. Антагонисты р2-рецепторов тромбоцитов: успехи, проблемы, перспективы // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. Т. 73, № 4. С. 38–43.
5. Комаров А.Л., Джалилова Г.В., Федоткина Ю.Я. Резистентность к клопидогрелу у больных ишемической болезнью сердца: лабораторный феномен или серьезная клиническая проблема? // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. 2010. Т. 5, № 1. С. 12–19.
6. Косарев В.В., Баранов С.А. Фармакотерапия болевых феноменов в спине и верхних конечностях: место селективных ингибиторов ЦОГ-2 // Медицинский совет. 2012. № 8. С. 90–97.
7. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики, форма Т. СПб., 2006. 40 с.
8. Рынденко С.В., Феськов А.Э., Чернов А.Л., Яковцов И.З. Повреждения опорно-двигательного аппарата: клиника, диагностика и лечение на этапах медицинской эвакуации // Медицина неотложных состояний. 2010. № 5. URL: http://www.mif-ua.com/ archive/article/14487.
9. Angiolillo D.J., Suryadevara S., Capranzano P.[et al.]. Antiplatelet drug response variability and the role of platelet function testing: a practical guide for interventional cardiologists // Catheter Cardiovasc Interv. 2009. Vol. 73, N 1. P. 1–14.
10. Halimeh S., Angelis Gd., Sander A. [et al.]. Multiplate whole blood impedance point of care aggregometry: preliminary reference values in healthy infants, children and adolescents // Clinical Pediatrics. 2010. Vol. 222, N 3. P. 158–163.
11. Vila P.M., Zafar M.U., Badmon J.J. Platelet reactivity and nonresponse to dual antiplatelet therapy : a review // Platelets. 2009. Vol. 20, N 8. P. 531–538.

Карта поставок
Архангелская область
  • Архангельский клинический онкологический диспансер
Хабаровский край
  • "Амурская ЦРБ", г. Амурск
Забайкальский край
  • «Государственная медицинская академия», г. Чита
Республика Бурятия
  • «ГК БСМП им. В. В. Ангапова», г. Улан-Удэ
  • РКБ им. Н. А. Семашко, г. Улан-Удэ
Алтайский край
  • “Городская больница №2”, г. Бийск
  • “Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования”, г. Барнаул
  • Перинатальный центр, г. Барнаул
Кемеровская область
  • "Городская клиническая больница №2", г. Кемерово
  • "НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний", г. Кемерово
  • "Городская клиническая больница 5", г. Новокузнецк
  • "Зональный перинатальный центр", г. Новокузнецк
  • "Родильный дом 3", г. Новокузнецк
Томская область
  • "«НИИ курортологии и физиотерапии ФМБА", г. Томск
  • «Городская больница №3», г. Томск
  • «Детская городская больница №1» , г. Томск
  • «ГБСМП», г. Томск
  • «Томская ЦРБ», г. Томск
  • «Асиновская ЦРБ», г. Асино
  • «Каргасокская ЦРБ», Каргасок
  • «Кривошеинская ЦРБ», Кривошеино
  • «Молчановская ЦРБ», Молчанов
  • «Парабельская ЦРБ», Парабель
  • «Колпашевская ЦРБ», г. Колпашево
  • «Первомайская ЦРБ», Первомайское
  • ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск
  • «Томский областной онкологический диспансер», г. Томск
  • «Сибирский государственный медицинский университет», г. Томск
Ямало-Ненецкий автономный округ
  • «Ноябрьская ЦРБ», г. Ноябрьск,
  • «Городская больница», г. Губкинский
  • «Новоуренгойская ЦРБ», г. Новый Уренгой
  • «Надымская ЦРБ», г. Надым
  • «Окружная клиническая больница», г. Салехард
  • "Городская больница", г. Муравленко
Омская область
  • «Клинический онкологический диспансер», г. Омск.
  • «Государственная медицинская академия», г. Омск.
  • «Западно-Сибирский медицинский центр ФМБА», г. Омск.
Астраханская область
  • "Клинический родильный дом", г. Астрахань
Республика Башкортостан
  • "“Республиканский кардиологический диспансер”, г. Уфа
Республики Татарстан:
  • ГАУЗ "Городская больница №2", г. Набережные Челны
  • «Детская республиканская клиническая больница» г. Казань.
Самарская область
  • «Сызранская центральная городская больница», г. Сызрань
  • «Городская клиническая больница № 2 имени Н.А. Семашко», г. Самара
  • «Противотуберкулезный диспансер», г. Тольятти
Пензенская область
  • «Земетчинская ЦРБ», п.г.т. Земетчино
  • «Каменская ЦРБ», г. Каменка
  • «Кузнецкая ЦРБ», г. Кузнецк
  • «Нижнеломовская ЦРБ», г. Нижний Ломов
  • «Сердобская ЦРБ», г. Сердобск
Нижегородская область
  • "Родильный дом №4" г. Нижний Новгород
  • "Родильный дом" г. Арзамас
  • "Перинатальный центр", г. Дзержинск
Тульская область
  • «Городская больница №1″, г. Донской
Рязанская область
  • «Касимовская ЦРБ», г. Касимов
  • «Городская клиническая больница №8″, г. Рязань
Москва и Московская область
  • “Родильный дом №6 им.А.А. Абрикосовой “, г. Москва
  • "Многопрофильная клиника "Союз", г. Москва
  • "ЦКБ РАН", г. Москва
  • "Клиническая больница №123 ФМБА", г. Одинцово
  • Ветеринарная клиника «Белый клык», г. Москва
  • МЦ "Вита Медикус", г. Видное
  • Мединцентр ГлавУпдк при МИД РФ, г. Москва
  • Московский областной онкологический диспансер, г. Балашиха
  • "Медицентр" ГлавУпДК при МУД РФ, г. Москва
  • Родильный дом, г. Сергиев Пасад,
  • Родильный дом, г. Раменское,
Санкт-Петербург и Ленинградская область
  • «Клиническая больница № 122 имени Л.Г. Соколова ФМБА", г. Санкт-Петербург»
  • "Волосовская ЦРБ", г. Волосов
  • "Токсовская РБ", г. Токсово
  • Перинатальный центр, г. Гатчина
  • "Родильный дом №16", г. Санкт-Петербург
  • ЗАО "Ассоциация разработчиков и производителей систем мониторинга "АСМ"", г. Санкт-Петербург
Пермский край
  • «Ордена «Знак Почета» краевая клиническая больница», г. Пермь
  • «Краевая больница № 3 «Центр диализа», г. Пермь.
Ярославская область
  • «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского», г. Ярославль
  • ГУЗ ЯО КБ №9 г.Ярославль
  • ГУЗ ЯО КБ №2 г.Ярославль
Сахалинская область
  • «Южно-Курилская ЦРБ», о. Шикотан
Костромская область
  • МЧУ ДПО Нефросовет, г. Кострома
Удмурская республика
  • Ижевская Государственная Медицинская Академия, Ижевск
  • Глазоваская ЦРБ, Глазов
Тверская область
  • ГБУЗ Областной клинический перинатальный центр имени Е.М. Бакуниной, г. Тверь
Свердловская область
  • "Ревдинская ЦГБ, Ревдино"
  • "ФГБУ "НИИ ОММ", г. Екатеринбург"
  • "Родильный дом №1", г. Нижний Тагил"
Республика Дагестан
  • Перинатальный центр, г. Хасавюрт
  • Перинатальный центр, г. Махачкала
Волгоградская область
  • БСМП №25, г. Волгоград
  • Родильный дом №1, г. Волгоград
Курганская область
  • Перинатальный центр, Курган
Оренбуржская область
  • Перинатальный центр, г. Оренбург
Новосибирская область
  • НИИТО, г. Новосибирск
  • НГМУ, г. Новосибирск
Ростовская область
  • Перинатальный центр, г. Ростов
Мурманская область
  • Родильный дом №3, г. Мурманск
Брянская область
  • Перинатальный центр, г. Брянск
  • ГАУЗ Городская больница №2, г. Брянск
Воронежская область
  • Областная клиническая больница, г. Воронеж
Кабардино-Балкария
  • Перинатальный центр, г. Нальчик
Красноярский край
  • Родильный дом №4, г. Красноярск
    • Родильный дом №2, г. Красноярск
Республика САХА (Якутия)
  • «Республиканская больница №2 – Центр экстренной медицинской помощи», г. Якутск
  • «Республиканская больница №1 -Национальный центр медицины», г. Якутск
  • «Якутская городская клиническая больница», г. Якутск
  • «Алданская центральная районная больница», г. Алдан
  • НПЦ «Фтизиатрия, г. Якутск
Республика Адыгея
  • «Городская клиническая больница», г. Майкоп
Республика Узбекистан
  • «Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр акушекрства и гинекологии», г. Ташкент

Республика Казахстан
  • "Центр охраны материнства и детства", г. Астана
  • "Перинатальный центр", г. Кокчетав
  • "Перинатальный центр", г. Усть-Каменогорск

Саратовская область
  • Городская клиническая больница №10, г. Саратов

Ульяновская область
  • Перинатальный центр, г. Ульяновск

Челябинская область
  • Городская клиническая больница №6, г. Челябинск

Краснодарский край
  • Противотуберкулезный диспансер, г. Краснодар

Республика Крым
  • Клиника "Генезис", г. Симферополь
  • ГБ №5, г. Севастополь

Псковская область
  • Перинатальный центр, г. Псков

Республика Карелия
  • Перинатальный центр, г. Петрозаводск

Иркутская область
  • Боханская ЦРБ, г. Бохан
Яндекс.Метрика