Выберите язык:
RU EN
Наши телефоны:
(3822) 52-75-22
mednord-t

Исследование реакции системы гемокоагуляции на тканевую гипоксию у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

Буланова А.А.1, Аксененко А.Э.1, Бобровникова А. С.1, Дудко Г.В.2,

Слизевич Д.С.3, Букреева Е.Б.1, Шписман М.Н.1, Тютрин И.И.1

1      Сибирский государственный медицинский университет

2       Медико-санитарная часть № 2, г. Томск

3       ООО «Меднорд-Техника», г. Томск

ВВЕДЕНИЕ

Особенностью хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) является развитие системного воспалительного ответа, на основе которого формируются различные патофизиологические процессы, приводящие к внелегочным проявлениям болезни [1]. По данным многих авторов, системный воспалительный ответ активируется с самых ранних стадий болезни, и от его выраженности у некоторых пациентов зависят клинические проявления и эффективность терапии [2-4].

На сегодняшний день не вызывает сомнения факт участия эндотелиальной дисфункции в развитии и поддержании системного воспалительного ответа при ХОБЛ. Эндотелий сосудов выполняет антикоагуляционную, антиагрегантную, фибринолитическую функции, кроме того, преимущественно для дыхательной системы обеспечивает обезвреживающую функцию (способствует выведению ксенобиотиков, сигаретного дыма в частности) [5]. Дисфункция эндотелия, обнаруживаемая уже на ранних стадиях ХОБЛ и усугубляющая гипоксемию и гипоксию тканей, оценивается по уровню таких активных молекул, как простациклин, оксид азота, фактор активации тромбоцитов, фактор фон Виллебранда, тромбо- модулин, тканевый активатор плазминогена и др. [3, 5, 6]. J. Repine и соавт. [7, 8] в своем исследовании выявили повышение уровня циркулирующих СЭ8+-лимфоцитов, ИЛ-6, 8, 1b, фактора некроза опухоли (ФНО)-а, лейкоцитарных молекул адгезии (с1САМ-1), P-селектина и острофазовых белков, включая С-реактивный белок (СРБ) в крови пациентов с ХОБЛ как в период обострения, так и в период ремиссии.

По данным О.В. Лихонос и соавт., увеличение адреналин- и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов, сывороточного уровня тром- боксана В2, активности фактора Виллебранда пропорционально тяжести ХОБЛ, кроме того, сохраняется тромбоцитарная дисфункция даже на фоне базисной терапии при III и IV стадиях ХОБЛ [9].

И.Я. Цеймах с соавт. отмечали, что у пациентов с обострением ХОБЛ выявлена дисфункция эндотелия, индуцирующая увеличение агрегаци- онной активности форменных элементов крови. В процессе исследования учеными была выявлена корреляционная связь между рядом показателей системного воспаления и активации гемостатических реакций: ФНО-а и тромбин-антитромбино- вым комплексом, интерлейкином-6 и антигеном фактора Виллебранда. Отмечена более высокая частота тромбогенного полиморфизма фибриногена у больных ХОБЛ [10, 11]. Таким образом, оценка системного воспалительного ответа, степени эндотелиальной дисфункции и участия клеточного звена гемостаза играет важную диагностическую и прогностическую роль при ХОБЛ.

В условиях развития ХОБЛ наблюдается расстройство всех составляющих системы гемостаза. Как показано выше, факторы системы гемостаза являются реактантами острой фазы воспаления, в связи с чем воспалительные реакции, развивающиеся в легких, могут приводить к сдвигам в системе гемостаза [12, 13]. При ХОБЛ наблюдаются реологические и агрегационные нарушения, что отражает влияние гипоксии и гиперкапнии на мембрану клеток крови с уменьшением деформируемости эритроцитов и увеличением количества активирующихся тромбоцитов. Это, в свою очередь, приводит к нарушению кислородтранспортной функции крови и порочному кругу гипоксических изменений [14, 15]. Уже на ранних стадиях болезни развиваются системные нарушения сосудисто-тромбоцитарного и фибринолитического звеньев гемостаза с истощением антикоагулянтного резерва [16, 17].

К сожалению, данных, касающихся исследований состояния системы гемостаза и фибринолиза у пациентов с ХОБЛ, очень мало. Даже в таких регламентирующих лечение и диагностику ХОБЛ документах, как Глобальная стратегия: диагностика, лечение и профилактика хронической обструктивной болезни легких (Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD)), вопросу оценки состояния системы гемостаза и профилактике нарушений уделено очень мало внимания. В немалой степени это связано с отсутствием стандартизированных методов исследования системы гемостаза, а также с отсутствием единой функциональной пробы, позволяющей оценить полный цикл фибриногенеза в цельной крови. Нужно отметить, что появление единой функциональной пробы, стандартизированной по тест-раздражителю, могло бы явиться тем важным критерием, который бы позволил оценить динамику исследуемых звеньев в диагностических, лечебных и прогностических целях.

Цель исследования: разработка функциональной пробы для оценки в режиме реального времени (point of care test) гемостатического потенциала цельной крови у пациентов с ХОБЛ, основанной на стандартизированном тест-раздражителе, в качестве которого выступает тканевая гипоксия.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Из существующих на сегодняшний день тестов для оценки состояния системы гемостаза была выбрана низкочастотная пьезотромбоэластогра- фия (НПТЭГ), позволяющая сразу оценить агре- гационную и адгезивную функции тромбоцитов, коагуляционый гемостаз и фибринолиз [18, 19]. НПТЭГ осуществляется с помощью аппаратно-программного комплекса АРП-01М «Меднорд» (ФСР 2010/09767 от 30.12.2010). Это первый и единственный в настоящее время отечественный пьезоэлектрический тромбоэластограф, позволяющий работать с цельной кровью, предназначенный для оперативного исследования свертывания крови и контроля за лечением его нарушений и обладающий на порядок большей информативностью, чем все мировые аналоги [18, 19].

Уровень современной клинико-лабораторной диагностики требует персонификации и приближения исследования системы гемостаза к «постели больного» с возможностью оценки получаемых результатов в режиме реального времени. НПТЭГ [18, 19] позволяет изучать все компоненты системы гемокоагуляции с использованием цельной крови в режиме point of care test в условиях влияния неизбегаемого стрессора — стандартной контактной активации, а также стандартного тест-раздражителя — тканевой гипоксии. НПТЭГ позволяет анализировать следующие показатели:

  • t1 — период реакции, мин. Время от начала исследования до достижения максимального снижения амплитуды НПТЭГ;
  • ИКК — интенсивность контактной коагуляции, отн. ед. Показатель отражает преимущественно агрегационную активность тромбоцитов и других форменных элементов крови первой и второй фазы коагуляции (этапа предварительно зарождающегося сгустка);
  • ИКД — интенсивность коагуляционного драйва, отн. ед. Показатель характеризует преимущественно протеолитический этап третьей фазы свертывания крови;
  • КТА — константа тромбиновой активности, отн. ед. Критерий оценки интенсивности протеолитического этапа фибринообразования;
  • ИПС — интенсивность полимеризации сгустка, отн. ед. Показатель оценивает в основном полимеризационный этап третьей фазы гемокоагуляции;
  • МА — максимальная амплитуда сгустка, отн. ед.;
  • t3 — время достижения МА, мин. Время формирования фибрин-тромбоцитарного сгустка, показатель характеризует окончание процесса образования поперечносшитого фибринового сгустка, подвергнувшегося ретракции;
  • ИТС — интенсивность тотального свертывания, отн. ед;
  • ИЛРС — интенсивность лизиса и ретракции сгустка, %;
  • КСПА — коэффициент суммарной противо- свертывающей активности, отн. ед.

На рис. 1 представлена пьезотромбоэласто- грамма здорового человека.

Исследование носит поисковый характер, и подобных ранее не проводилось, в связи с этим на данном этапе в работу были включены только 20 человек: 10 пациентов с ХОБЛ и 10 условно здоровых добровольцев. Все участники исследования были старше 40 лет, являлись злостными курильщиками (индекс пачек-лет более 20) и подписывали информированное согласие на участие в данном исследовании. Пациенты с ХОБЛ относились к группе С, согласно GOLD, 2016 [20], и на момент включения в исследование находились вне обострения, получали базисную терапию в объеме, соответствующем группе С (GOLD, 2016) [20]. Диагноз ХОБЛ был подтвержден соответствующей медицинской документацией. Здоровые добровольцы не имели на момент включения в исследование признаков каких-либо респираторных или иных заболеваний. В исследование на данном этапе были включены только мужчины.

Для оценки состояния различных функциональных систем организма в настоящее время применяются различные пробы с тест-раздражителями, в качестве которых используют как лекарственные средства, так и воздействия (например, дозированная физическая нагрузка). Общепризнанным является тот факт, что любая функциональная система организма будет реагировать на гипоксию, в том числе и система гемостаза. Исходя из этого, в качестве стандартизированного тест-раздражителя была выбрана гипоксия. Создание условий гипоксии производилось с помощью курения одной стандартной сигареты (состав: смола 10 мг/сиг., никотин 0,7 мг/сиг., СО 10 мг/сиг). Степень тканевой гипоксии оценивалась с помощью анализатора газов крови GASTAT-navi (тест-полоски Sensor C, производитель Techno Medica, Япония).

Перед исследованием все участники не курили, как минимум, 2 ч. Первоначально у каждого участника исследования проводился забор цельной крови из кубитальной вены без пережатия жгутом в объеме 1 мл, затем выполнялась тром- боэластография и оценка газового состава крови. Через 30 мин после забора крови каждый участник исследования выкуривал стандартизированную сигарету примерно в течение 7 мин. Сразу после этого производился повторный забор крови из кубитальной вены без пережатия жгутом в объеме 1 мл, далее сразу же выполнялась тромбоэла- стография и определение газового состава крови.

Оценка полученных результатов производилась с помощью программного обеспечения ИКС-ГЕМО-3. Все статистические расчеты производились в среде SPSS Statistis 15.0. В связи с тем, что исследование находится на начальном этапе, группы участников сравнительно небольшие. Показатели тромбоэластограммы и результаты газоанализа не подчиняются закону нормального распределения (проверка на нормальность проводилась по критерию Шапиро -Уилка) и представлялись в виде медианы (Me) и квартилей (25% и 75% соответственно, [Q1-Q3]). Для оценки различий одноименных показателей между двумя независимыми группами использовался U-критерий Манна — Уитни, который позволяет выявлять различия в значениях параметра даже между малыми выборками и используется при сравнении показателей, не подчиняющихся закону нормального распределения. Различия считались статистически достоверными при уровне р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В ходе проведенного исследования установлено, что у пациентов с ХОБЛ при исходных показателях газового состава крови — PCO2 = 63,1 [62,5-63,4], PO2 = 55,6 [55,9-56,9], SO2 = 82,2 [81,284,5] — наблюдаются хронометрическая гиперкоагуляция и структурная гипокоагуляция (t3 = 5,8 [5,5—6,0] мин, ИКД = 43 [41-46] отн. ед.), что свидетельствует об усилении активности гемостатического потенциала (ИТС > 18, t3 < 5,7 мин, ИКД > 43 отн. ед., КТА > 38 отн. ед.). Кроме того, при ХОБЛ наблюдаются снижение суспензионной стабильности и усиление агрегационной активности форменных элементов крови (t2 = 1 [0,8—1,1] мин, КТА = 38 [34-41] отн. ед.). Отмечена адекватная реакция противосвертывающей системы крови (КСПА = 2,5 [2,3—2,7]) на повышение коагуляционной активности в исследуемой группе. У здоровых добровольцев патологических изменений в состоянии системы гемостаза не выявлено (t1 = 1,8 [1,6—2,0] мин, КТА = 28 [25—32] отн. ед., t3 = 9 [7,8—9,6] мин, ИКД = 30 [27—36] отн. ед.).

В условиях проведения функциональной пробы выявлено два типа реакции гемостатического потенциала, зафиксированной как у пациентов с ХОБЛ (PCO2 = 71,8 [70,2—73,4], PO2 = 66,4 [62,8— 67,5], SO2 = 87,6 [86,7—87,9]), так и у здоровых добровольцев (PCO2 = 59,8 [59,6—60,2], PO2 = 40,4 [39,8—41,6], SO2 = 48,8 [46,3—50,2]) на фоне идентичных изменений газового состава крови.

Первый тип реакции, гиперкоагуляционный, характеризуется формированием хронометрической и структурной гиперкоагуляции на всех этапах фибриногенеза и усилением коагуляцинной активности, у пациентов с ХОБЛ (t2 = 0,5 [0,45—0,61] мин, КТА = 56 [52—61] отн. ед., t3= 4,2 [3,8—4,3] мин, ИКД = 60 [58—64] отн. ед.), что статистически значимо (р < 0,05) по сравнению с реакцией у здоровых лиц (t1 = 1,1 [0,9—1,2] мин, КТА = 24 [21—31] отн. ед., t3 = 5 [4,8—5,3] мин, ИКД = 38 [27—44] отн. ед.). Такой тип реакции наблюдается у 90% пациентов с ХОБЛ и 80% обследованных здоровых лиц.

Второй тип реакции, гипокоагуляционный, характеризуется формированием хронометрической и структурной гипокоагуляции у пациентов с ХОБЛ (tj = 2,4 [2,3—2,6] мин, КТА = 28 [24—30] отн. ед., t3 = 12 [11,6—13] мин, ИКД = 30 [28—34] отн. ед.) и статистически значимым (р < 0,05) снижением коагуляционной активности на 25—30% по сравнению с реакцией у здоровых лиц (t1 = 2,6 [2,5—2,8] мин, КТА = 24 [21—29] отн. ед., t3 = 10 [8,6—12] мин, ИКД = 25 [22—26] отн. ед.). Такая реакция наблюдалась в 10% случаев пациентов с ХОБЛ и у 20% здоровых добровольцев.

На рис. 2 представлены различные виды тромбоэластограмм.

 

Степень изменений состояния системы гемокоагуляции в ответ на стандартный тест-раздражитель у пациентов с ХОБЛ статистически значимо (р < 0,05) выше на 20—30%, чем у здоровых лиц. Таким образом, здоровые лица реагируют на гипоксию менее активно, чем пациенты с ХОБЛ.

ВЫВОДЫ

Динамическая оценка парциального напряжения кислорода, углекислого газа и сатурации (PO2, PCO2, SO2) крови в режиме онлайн создает условия для разработки функциональной пробы.

Тест-раздражитель, в качестве которого выступает тканевая гипоксия, вызываемая курением стандартизированной сигареты, ведет к однотипному спектру изменений газового состава крови и системы гемокоагуляции как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с ХОБЛ. Следовательно, может рассматриваться в качестве универсального тест-раздражителя для оценки системы гемостаза.

Возможность оценки он-лайн всех этапов фибриногенеза, начиная от этапа инициации до образования поперечно-сшитого фибрина и лизиса, с помощью низкочастотной тромбоэластографии позволяет оценить состояние всех звеньев системы гемостаза до и после функциональной пробы.

Полученная реакция сосудистого-тромбоцитар- ного, коагуляционного и фибринолитического звеньев системы гемокоагуляции позволяет стратифицировать пациентов с ХОБЛ по типу реакции гемостатического потенциала на тканевую гипоксию.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ И ВКЛАД АВТОРОВ

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи, и сообщают о вкладе авторов. Буланова А.А. — анализ и интерпретация данных, написание рукописи статьи. Аксененко А.Э. — проведение практической части исследования. Бобровникова А.С. — проведение практической части исследования. Дудко Г.В. — проведение практической части исследования. Слизевич Д.С. — анализ и интерпретация статических данных. Букреева Е.Б. — окончательное утверждение для публикации рукописи, разработка концепции и дизайна. Шписман М.Н. — разработка концепции и дизайна, проверка критически важного интеллектуального содержания. Тютрин И.И. — разработка концепции и дизайна, окончательное утверждение для публикации рукописи.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.

СООТВЕТСТВИЕ ПРИНЦИПАМ ЭТИКИ

Исследование одобрено локальным этическим комитетом СибГМУ (регистрационный № 2882 от 28.11.2011).

ЛИТЕРАТУРА

  1. Хроническая обструктивная болезнь легких; под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2011: 567.
  2. Мамаева М.Г., Демко И.В., Вериго Я.И., Крапошина А.Ю., Соловьева И.А., Хендогина В.Т. Маркеры системного воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных хронической обструктивной болезнью легких // Сибирское медицинское обозрение. 2014; 1 (85). URL: http://cyberleninka.ru/article/n/markery-sistemnogo- vospaleniya-i-endotelialnoy-disfunktsii-u-bolnyh- hronicheskoy-obstruktivnoy-boleznyu-legkih (дата обращения: 14.03.2017).
  3. Polosa R., Malerba M., Cacciola R.R., Morjaria J.B. Effect of acute exacerbations on circulating endothelial, clotting and fibrinolytic markers in COPD patients // Intern Emerg Med. 2013; 8 (7): 567-574. doi: 10.1007/s11739- 011-0636-1.
  4. Овчаренко С.И., Нерсесян З.Н Системное воспаление и эндотелиальная дисфункция у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с артериальной гипертензией: обзор литературы и собственные данные // Consilium Medicum. 2015; 17 (11): 8-11.
  5. Yang Q., Underwood M.J., Hsin M.K., Liu X.C., He G.W. Dysfunction of pulmonary vascular endothelium in chronic obstructive pulmonary disease: basic considerations for future drug development // Curr. Drug. Metab. 2008; 9 (7): 661-667.
  6. Ribeiro F., Alves A.J., Teixeira M., Ribeiro V., Duarte J.A., Oliveira J. Endothelial function and atherosclerosis: circulatory markers with clinical usefulness // Rev. Port. Cardiol. 2009; 28 (10): 1121-1151.
  7. Repine J.E., Bast A., Lankhorst L. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Re- spir Crit Care Med. 1997; 156: 341-357. http://dx.doi. org/10.1164/ajrccm.156.2.9611013
  8. Henning B., Diana J.N., Toborek M., McClain C.J. Influence of nutrients and cytokines on endothelial cell metabolism // J. Am. Coll. Nutr. 1994; 13: 224-231.
  9. Лиханос О.В., Ягода А.В. Вазоактивные простаноиды и фактор Виллебранда у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2010; 2. URL: http://cyberleninka.ru/ article/n/vazoaktivnye-prostanoidy-i-faktor-villebranda- u-patsientov-s-hronicheskoy-obstruktivnoy-boleznyu- legkih (дата обращения: 14.03.2017).
  10. Цеймах И.Я., Момот А.П., Костюченко Г.И., Мамаев А.Н., Строзенко Л.А., Филипенко М.Л., Карбышев И.А. Роль патологии системы гемостаза и генетических факторов тромбогенного риска у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких // Проблемы клинической медицины. 2013; 1: 66-72.
  11. Цеймах И.Я., Кореновский Ю.В., Костюченко Г.И., Момот А.П., Корнилова Т.А., Крамарь И.П., Шой- хет Я.Н. Роль протеиназно-ингибиторного дисбаланса в патогенезе системного воспаления и активации сосудисто-гемостатических реакций
  12. Якушева Э.В., Полунина О.С., Воронина Л.П., Прокофьева Т.В. Гемокоагуляционные сдвиги при хронической обструктивной болезни легких // Успехи современного естествознания. 2008; 6: 160-161.
  13. Al Dieri R., de Laat B., Hemker H.C. Thrombin generation: what have we learned? // Blood Rev. 2012; 26 (5): 197-203. DOI: 10.1016/j.blre.2012.06.001
  14. Fimognari F.L., Scarlata S., Conte M.E., Incalzi R.A. Mechanisms of atherothrombosis in chronic obstructive pulmonary disease // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2008; 3 (1): 89-96.
  15. Костин В.И., Простакишина Ю.М., Шангина О.А., Соло- дилова Т.П. Агрегатное состояние крови у пожилых пациентов с ХОБЛ, страдающих депрессивными расстройствами // Клиническая геронтология. 2012; 18 (11/12): 21-24.
  16. Чучалин А.Г., Цеймах И.Я., Момот А.П., Мамаев А.Н., Карбышев И.А., Строзенко Л.А. Факторы тромбогенного риска у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких // Клиническая медицина.. 2015; 93 (12): 18-23.
  17. Ferguson G.T., Cherniack R.M. Management of chronic obsructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. 2007; 328: 1017-1022.
  18. Удут В.В., Соловьев М.А., Тютрин И.И., Бородулина Е.В., Дыгай А.М. Технология персонифицированной антитромботической терапии // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015; 78 (S): 59-60.
  19. Удут В.В., Тютрин И.И., Соловьев М.А., Клименко- ва В.Ф., Малюгин Е.Ф., Карчагина О.С., Бородулина Е.В., Туренко А.В. Реалии и перспективы глобальных тестов в оценке функционального состояния про- и антикоагулянтной системы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015; 159 (2): 162-165.
  20. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (Updated 2016) [Electronic resource] / eds. M. Decramer, A. Agusti, J. Bourbeau et al. 2016. URL: http://goldcopd.org/glob- al-strategy-diagnosis-management-prevention-copd-2016
Карта поставок
Архангелская область
  • Архангельский клинический онкологический диспансер
Хабаровский край
  • "Амурская ЦРБ", г. Амурск
Забайкальский край
  • «Государственная медицинская академия», г. Чита
Республика Бурятия
  • «ГК БСМП им. В. В. Ангапова», г. Улан-Удэ
  • РКБ им. Н. А. Семашко, г. Улан-Удэ
Алтайский край
  • “Городская больница №2”, г. Бийск
  • “Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования”, г. Барнаул
  • Перинатальный центр, г. Барнаул
Кемеровская область
  • "Городская клиническая больница №2", г. Кемерово
  • "НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний", г. Кемерово
  • "Городская клиническая больница 5", г. Новокузнецк
  • "Зональный перинатальный центр", г. Новокузнецк
  • "Родильный дом 3", г. Новокузнецк
Томская область
  • "«НИИ курортологии и физиотерапии ФМБА", г. Томск
  • «Городская больница №3», г. Томск
  • «Детская городская больница №1» , г. Томск
  • «ГБСМП», г. Томск
  • «Томская ЦРБ», г. Томск
  • «Асиновская ЦРБ», г. Асино
  • «Каргасокская ЦРБ», Каргасок
  • «Кривошеинская ЦРБ», Кривошеино
  • «Молчановская ЦРБ», Молчанов
  • «Парабельская ЦРБ», Парабель
  • «Колпашевская ЦРБ», г. Колпашево
  • «Первомайская ЦРБ», Первомайское
  • ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск
  • «Томский областной онкологический диспансер», г. Томск
  • «Сибирский государственный медицинский университет», г. Томск
Ямало-Ненецкий автономный округ
  • «Ноябрьская ЦРБ», г. Ноябрьск,
  • «Городская больница», г. Губкинский
  • «Новоуренгойская ЦРБ», г. Новый Уренгой
  • «Надымская ЦРБ», г. Надым
  • «Окружная клиническая больница», г. Салехард
  • "Городская больница", г. Муравленко
Омская область
  • «Клинический онкологический диспансер», г. Омск.
  • «Государственная медицинская академия», г. Омск.
  • «Западно-Сибирский медицинский центр ФМБА», г. Омск.
Астраханская область
  • "Клинический родильный дом", г. Астрахань
Республика Башкортостан
  • "“Республиканский кардиологический диспансер”, г. Уфа
Республики Татарстан:
  • ГАУЗ "Городская больница №2", г. Набережные Челны
  • «Детская республиканская клиническая больница» г. Казань.
Самарская область
  • «Сызранская центральная городская больница», г. Сызрань
  • «Городская клиническая больница № 2 имени Н.А. Семашко», г. Самара
  • «Противотуберкулезный диспансер», г. Тольятти
Пензенская область
  • «Земетчинская ЦРБ», п.г.т. Земетчино
  • «Каменская ЦРБ», г. Каменка
  • «Кузнецкая ЦРБ», г. Кузнецк
  • «Нижнеломовская ЦРБ», г. Нижний Ломов
  • «Сердобская ЦРБ», г. Сердобск
Нижегородская область
  • "Родильный дом №4" г. Нижний Новгород
  • "Родильный дом" г. Арзамас
  • "Перинатальный центр", г. Дзержинск
Тульская область
  • «Городская больница №1″, г. Донской
Рязанская область
  • «Касимовская ЦРБ», г. Касимов
  • «Городская клиническая больница №8″, г. Рязань
Москва и Московская область
  • “Родильный дом №6 им.А.А. Абрикосовой “, г. Москва
  • "Многопрофильная клиника "Союз", г. Москва
  • "ЦКБ РАН", г. Москва
  • "Клиническая больница №123 ФМБА", г. Одинцово
  • Ветеринарная клиника «Белый клык», г. Москва
  • МЦ "Вита Медикус", г. Видное
  • Мединцентр ГлавУпдк при МИД РФ, г. Москва
  • Московский областной онкологический диспансер, г. Балашиха
  • "Медицентр" ГлавУпДК при МУД РФ, г. Москва
  • Родильный дом, г. Сергиев Пасад,
  • Родильный дом, г. Раменское,
Санкт-Петербург и Ленинградская область
  • «Клиническая больница № 122 имени Л.Г. Соколова ФМБА", г. Санкт-Петербург»
  • "Волосовская ЦРБ", г. Волосов
  • "Токсовская РБ", г. Токсово
  • Перинатальный центр, г. Гатчина
  • "Родильный дом №16", г. Санкт-Петербург
  • ЗАО "Ассоциация разработчиков и производителей систем мониторинга "АСМ"", г. Санкт-Петербург
Пермский край
  • «Ордена «Знак Почета» краевая клиническая больница», г. Пермь
  • «Краевая больница № 3 «Центр диализа», г. Пермь.
Ярославская область
  • «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского», г. Ярославль
  • ГУЗ ЯО КБ №9 г.Ярославль
  • ГУЗ ЯО КБ №2 г.Ярославль
Сахалинская область
  • «Южно-Курилская ЦРБ», о. Шикотан
Костромская область
  • МЧУ ДПО Нефросовет, г. Кострома
Удмурская республика
  • Ижевская Государственная Медицинская Академия, Ижевск
  • Глазоваская ЦРБ, Глазов
Тверская область
  • ГБУЗ Областной клинический перинатальный центр имени Е.М. Бакуниной, г. Тверь
Свердловская область
  • "Ревдинская ЦГБ, Ревдино"
  • "ФГБУ "НИИ ОММ", г. Екатеринбург"
  • "Родильный дом №1", г. Нижний Тагил"
Республика Дагестан
  • Перинатальный центр, г. Хасавюрт
  • Перинатальный центр, г. Махачкала
Волгоградская область
  • БСМП №25, г. Волгоград
  • Родильный дом №1, г. Волгоград
Курганская область
  • Перинатальный центр, Курган
Оренбуржская область
  • Перинатальный центр, г. Оренбург
Новосибирская область
  • НИИТО, г. Новосибирск
  • НГМУ, г. Новосибирск
Ростовская область
  • Перинатальный центр, г. Ростов
Мурманская область
  • Родильный дом №3, г. Мурманск
Брянская область
  • Перинатальный центр, г. Брянск
  • ГАУЗ Городская больница №2, г. Брянск
Воронежская область
  • Областная клиническая больница, г. Воронеж
Кабардино-Балкария
  • Перинатальный центр, г. Нальчик
Красноярский край
  • Родильный дом №4, г. Красноярск
    • Родильный дом №2, г. Красноярск
Республика САХА (Якутия)
  • «Республиканская больница №2 – Центр экстренной медицинской помощи», г. Якутск
  • «Республиканская больница №1 -Национальный центр медицины», г. Якутск
  • «Якутская городская клиническая больница», г. Якутск
  • «Алданская центральная районная больница», г. Алдан
  • НПЦ «Фтизиатрия, г. Якутск
Республика Адыгея
  • «Городская клиническая больница», г. Майкоп
Республика Узбекистан
  • «Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр акушекрства и гинекологии», г. Ташкент

Республика Казахстан
  • "Центр охраны материнства и детства", г. Астана
  • "Перинатальный центр", г. Кокчетав
  • "Перинатальный центр", г. Усть-Каменогорск

Саратовская область
  • Городская клиническая больница №10, г. Саратов

Ульяновская область
  • Перинатальный центр, г. Ульяновск

Челябинская область
  • Городская клиническая больница №6, г. Челябинск

Краснодарский край
  • Противотуберкулезный диспансер, г. Краснодар

Республика Крым
  • Клиника "Генезис", г. Симферополь
  • ГБ №5, г. Севастополь

Псковская область
  • Перинатальный центр, г. Псков

Республика Карелия
  • Перинатальный центр, г. Петрозаводск

Иркутская область
  • Боханская ЦРБ, г. Бохан
Яндекс.Метрика