ЭФФЕКТЫ КОРРЕКЦИИ КЛЮЧЕВОГО ЗВЕНА ПАТОГЕНЕЗА ХРОНИЧЕСКОЙ ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ НА ФОНЕ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

Соловьев М.А., Котловская Л.Ю., Тимофеев М.С.,

Тютрин И.И., Удут В.В.

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский ин-ститут фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга», Томск 

Изучено функциональное изменение состояния системы гемостаза с использованием низкочастотной пьезотромбоэластографии в цельной крови на фоне применения ацетилсалициловой кислоты и трен-тала в комплексной терапии больных с хронической дисциркуляторной энцефалопатией на фоне артери-альной гипертензии.

Ключевые слова: дисциркуляторная энцефалопатия, антиагрегантная терапия, низкочастотная пьезотромбоэластография, ацетилсалициловая кислота, трентал.

Под дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) принято понимать синдром хронического про-грессирующего поражения головного мозга сосудистой этиологии, который развивается в результате повторных острых нарушений мозгового кровообращения и/или хронической недостаточно-ти кровоснабжения головного мозга [1, 2].

Эпидемиологическую и демографическую ситуацию в мире по цереброваскулярной патологии в настоящее время характеризуют повсеместная распространенность этого заболевания, «старение» населения, ведущее к увеличению частоты прогрессирующих цереброваскулярных нозологий с одно-временным омоложением контингента больных инсультом в связи с ростом числа экстремальных факторов [3,5,9,10].

Лечение ДЭ представляет собой сложную задачу, направленную как на адекватное управление АГ, сахарным диабетом, снижение массы тела, нормализацию липидных расстройств, коррекцию церебральных ишемических нарушений с использованием вазоактивных, метаболических средств, антигипоксантов, антиоксидантов и нейропротек-торов, так и на нормализацию показателей гемостаза. Проблема эффективной диагностики и терапии нарушений свертывания крови крайне актуальна [6,7]. Несовершенство технической базы является важной причиной проблем с диагностикой; но другой, не менее важной причиной является недостаточное знание современных представлений о биохимии и физиологии системы свертывания крови широкими кругами специалистов [4].

Действительно, одним из ключевых звеньев патогенеза хронической дисциркуляторной энцефалопатии (ХДЭ) являются нарушения тканевой трофики структур головного мозга. АГ и атероскле-роз, неизбежно сопровождающие ХДЭ у возрастных пациентов, не только усугубляют изменения в системе церебрального кровообращения, но и при-водят к локальной и системной дисфункции эндотелия, формируя негативные изменения в системе регуляции агрегатного состояния крови (РАСК). В связи с этим, представляется актуальным и выявле-ние нарушений в системе РАСК при этом заболевании, и изучение возможностей их медикаментозной коррекции.

Вместе с тем, общепринятый подход к включению в комплексную терапию ДЭ антиагрегантов, не учитывает их влияние на изменение гемостатического потенциала, что может привести к негативным эффектам лечения и настоятельно диктует оценку эффективности этих лекарственных средств в отношении не только таргетного влияния на агре-гационную активность тромбоцитов, но и на состо-ятельность функции системы РАСК в целом [8].

Цель: оценить эффекты антиагрегантной терапии в комплексном лечении хронической дисциркуляторной энцефалопатии на фоне гипертониче-ской болезни.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Критерии включения пациентов в исследование: • возраст 55-66 лет; • отсутствие острых неврологических собы-тий; • АГ во внекризовом периоде; Обследованы 50 больных с дисциркуляторной энцефалопатией в возрасте 60,5 ± 5,5 года, 25 пациентов в комплексном лечении получали ацетилсалициловую кислоту 75мг/сут, 25 пациентов – трентал 5,0/сут для внутривенного введения. Кровь из кубитальной вены получали без наложения жгута (1 мл) в 3-х компонентный силиконированный шприц (V=2,5 мл, производства SFM Hospital Products GmbH, Германия) для разовой кюветы из медицинского пластика (V=0,45 мл, производства «Меднорд-Т», Россия) с немедленным (10-12 с) началом исследования. Функциональное состояние системы гемостаза оценивали методом НПТЭГ на ап-паратно-программном комплексе АРП-01М «Меднорд», Россия, регистрационное свидетель-ство ФРС №2010/09767.

Уровень систолического и диастолического давления у них находился в рамках I–II степени АГ в соответствии с критериями ВОЗ (1999 г.) — 140–179/ не выше 109 мм рт.ст. Клинический и антиа-грегантный контроль регистрировался при поступ-лении в стационар и при выписке (на 9-10 сутки). На глазном дне наблюдалась типичная картина ги-пертонической ангиопатии. Данные, установленные при ультразвуковом исследовании сонных и позвоночных артерий и результаты реоэнцефалографии позволяют объяснить связь имеющихся у больных неврологических симптомов с пораже-нием в первую очередь внутримозговых сосудов. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц в возрасте 60,5 ± 5,5 года.

У больных с дисциркуляторной энцефалопа-тией нами были выделены следующие синдромы: вестибуло-атактический (44 %), кохлеарный (24 %) и цефалгический (32 %). В 65 % наблюдений симп-томатика была смешанной, с наличием пирамидной симптоматики. Кроме того, у всех больных определялись разной степени выраженности нарушения интеллектуально-мнестических функций.

Исследовались следующие гемореологические и гемостатические показатели: У 18% больных определялась умеренная тромбоцитопения (171,1±6,6 тыс х 109). В 75% случаях установлены нормальные показатели тромбинового времени (ТВ), в 50% случаях — активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и 37,5% — протромбинового времени (ПВ). У 25%о и 50% больных выявлено достоверное укорочение вре-мени ТВ и АЧТВ, которое в среднем составило 13,6±2,2сек. и 19,3±0,7сек. соответственно. Уро-вень фибриногена в 43,8% соответствовал нормальным значениям и достоверно не отличался от показателей контрольной группы (3,6+1,2г/л). В 56,2% случаев регистрировалась умеренная гиперфибри-ногенемия (4,8+1,5г/л). Среднее содержание актив-ности антитромбина III у 90% больных соответствовало показателям контрольной группы и составило 102,7 %±5,6. Однако в 10% случаях реги-стрировалась достоверно низкая его активность (54,2%±2,8;). У 18% больных выявлялось достоверно низкое содержание протеина С (64,2%±4,8;). В 82% случаях его уровень достоверно не отличался от значений контрольной группы и составил 94,3% ±4,9. Снижение содержания фактора Виллебранда в плазме, в сравнении с контрольной группой, составило 23,4%. Уровень IСAM -2 в превысил значения контроля на 30,9%. Частота выявления повышенной концентрации D-димера составила 85% — при ХНМК. Наличие в плазме растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) также рассматривается как показатель тромбинемии. Растворимые фибрин-мономерные комплексы были выявлены у 76% пациентов с хронической дисцир-куляторной энцефалопатией.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Функциональное состояние системы гемостаза оценивали методом НПТЭГ на аппаратно-программном комплексе АРП-01М «Меднорд», Россия. Из представленных результатов ГП после приема кардиомагнила (на рис. 2), и пентоксифиллина (на рис. 3) может быть охарактеризован в алгоритме оценки НПТЭГ как «сдвиг вправо и вниз». При этом необходимо отметить, что, несмотря на отсутствие статистически значимых изменений показателя t3 (точки желирования), интенсивность протеолитического этапа фибринообразования (ИКД) значимо снижается после приема кардиомаг-нила и на 30% (p<0,01).

Ключевые изменения наблюдали на начальных этапах гемокоагуляции (инициации/амплификации), оцениваемые показателями t1 и интенсив-ность константной коагуляции (ИКК). Время реакции (t1) после приема аспирина и трентала уве-личивается с 0,7 мин [0,3; 0,9] до 2,3 мин [1,5; 2,9], p<0,001; 1,05 мин [0,8; 1,5], p<0,05 соответственно. Очевидным свидетельством антиагрегантного эффекта препаратов является динамика показателя ИКК, снижающегося в 4,5 (p<0,001); и 1,8 раз (p<0,05), соответственно, для сравниваемых антиа-грегантов. Выявлена тенденция усиления тромбиновой активности после приема Трентала – прирост константы тромбиновой активности на 21% и фор-мирующаяся структурная и хронометрическая ги-покоагуляция (увеличение t5 на 12%, p<0,01; уменьшение МА на 13%, p<0,01). В ответ на однократный прием аспирина формируется хронометрическая гиперкоагуляция (уменьшение t5 на 12%, p<0,01). Таким образом, нами получена информация об угнетение антиагрегантами начального этапа коа-гуляции собственно и представляющего специфическое действие препаратов. При этом выявлены различия их влияния на этапах пропагации и латеральной сборки процесса фибриногенеза. Так, для Трентала, характерно формирование структурной и хронометрической гипокоагуляции, оптимально дополняющих его антиагрегантное действие, что выражается в замедлении скорости образования полноценного фибринового сгустка (поперечно-сшитый фибрин). Вполне вероятно, что выявленное формирование хронометрической гиперкоагуляции в плейотропных эффектах аспирина и приводят, при использовании последнего, к активации проти-восвертывающей системы, обеспечивающей его структурный гипокоагуляционный эффект.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты наглядно демонстрируют участие анализируемых антиагрегантов – угнетение начального этапа коагуляции (специфический эффект) в изменении гемостатического потенциала цельной крови (плейотропный эффект) неравнозначно влияя на его результирующую – фибриногенез, что должно учитываться при тера-пии. С помощью НПТЭГ показано, что на начальных этапах фибриногенеза (инициации/амплифика-ции) специфический антиагрегантный эффект блокаторов ЦОГ-1 рецепторов сопровождается усилением тромбиновой активности и формирова-нием хронометрической гиперкоагуляции на эта-пах пропагации и латеральной сборки фибрина. Блокатор фосфодиэстеразы, проигрывая в специфическом антиагрегантном эффекте блокатору ЦОГ-1 рецепторов, в меньшей степени влияет на изменение тромбиновой активности, на последующих этапах фибриногенеза обеспечивая хронометрическую и структурную гипокоагуляцию. Метод НПТЭГ может быть применен в оперативном мони-торинге и контроле антиагрегантной терапии с оценкой специфических эффектов и определением ее влияния на гемостатический потенциал цельной крови. Таким образом, появляется возможность использования данного метода для осуществления контроля терапии на этапах лечения в режиме реального времени в программе персонификации антиагрегантной терапии с учетов влияния препара-тов на все этапы фибриногенеза.

Кроме того анализ неврологической симптоматики у больных ДЭ в динамике лечения тренталом показал, что в клинике наиболее заметна ре-грессия кохлеарного и цефалгического проявлений заболевания.

Литература

1. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и со-судистая деменция // Под ред. Н.Н. Яхно. — М., 2002.С.85.

2. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в го-ловном и спинном мозге // Болезни нервной си-стемы: Руководство для врачей / Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман. — М., 2003. — С. 231-302.

3. Захаров В.В. // Сonsilium medicum. 2009. Т. 11, No9. С. 51-56.

4. Пантелеев М.А., Васильев С.А., Синау-ридзе Е.И., Воробьев А.И., Атауллханов Ф.И.; под ред. Воробьева А.И.- М.: Практическая медицина, 2012. С.8-9.

5. Румянцева С.А., Кравчук А.А., Рыжова Д.Д. Терапия когнитивных расстройств у больных хронической ишемией головного мозга // Русский медицинский журнал 379 с.

6. Соловьев М.А., Клименкова В.Ф., Ива-нова В.А. Опыт диагностики и мониторинга крити-ческих нарушений гемостаза // Клiнiчна анесте-зiологiя та iнтенсiвна терапiя, 2014, №2(4). С. 53-59.

7. Соловьев М.А., Удут В.В., Тютрин И.И. Инновационная технология оценки эффективности антиагрегантов, антикоагулянтов и фибринолити-ков// Журнал Клинической и Экспериментальной Кардиологии. Сан-Антонио, США, 2014 Т. 5. № 3. С.196.

8. Тютрин И.И., Клименкова В.Ф., Удут В.В. Новая технология оценки фармакодинамики антиагрегантов // Экспериментальная и клиниче-ская фармакология. 2014 Том 77, № 2 .

9. Яхно Н.Н., Локшина А.Б., Захаров В.В.// Неврол. журн. 2004. No2. С. 30-35.

10. Яхно Н.Н.// Неврол. журн. 2006. No11, Прил. 1. С. 4-12.